Prováděcí nařízení Komise (EU) 2025/2091 ze dne 17. října 2025, kterým se stanoví správná výrobní praxe pro veterinární léčivé přípravky v souladu s nařízením Evropského parlamentu a Rady (EU) 2019/6

EVROPSKÁ KOMISE,

s ohledem na Smlouvu o fungování Evropské unie,

s ohledem na nařízení Evropského parlamentu a Rady (EU) 2019/6 ze dne 11. prosince 2018 o veterinárních léčivých přípravcích a o zrušení směrnice 2001/82/ESÚř. věst. L 4, 7.1.2019, s. 43 , ELI: http://data.europa.eu/eli/reg/2019/6/oj. , a zejména na čl. 93 odst. 2 uvedeného nařízení,

Toto nařízení stanoví požadavky na správnou výrobní praxi pro veterinární léčivé přípravky.

Výroba sterilních veterinárních léčivých přípravků a aseptická výroba musí splňovat doplňkové požadavky stanovené v příloze I.

Výroba biologických a imunologických veterinárních léčivých přípravků musí splňovat doplňkové požadavky stanovené v příloze II. Toto nařízení se však nevztahuje na inaktivované imunologické veterinární léčivé přípravky, které jsou vyráběny z patogenů a antigenů získaných ze zvířete nebo zvířat v rámci epizootologické jednotky a které jsou používány k léčbě tohoto zvířete nebo těchto zvířat v téže epizootologické jednotce nebo k léčbě zvířete nebo zvířat v jednotce s potvrzenou epizootologickou vazbou.

Doplňkové požadavky a zvláštní úpravy požadavků stanovených v tomto nařízení jsou uvedeny v příloze III pro tyto veterinární léčivé přípravky:

a) rostlinné veterinární léčivé přípravky;

b) veterinární léčivé přípravky určené k zapracování do medikovaných krmiv;

c) antiektoparazitické veterinární léčivé přípravky pro vnější aplikaci;

d) tekuté lékové formy, krémy a masti;

e) medicinální plyny;

f) aerosolové přípravky pro inhalační použití.

I když splnění požadavků stanovených v tomto nařízení prokazuje soulad se správnou výrobní praxí pro veterinární léčivé přípravky, lze zavést přístupy odlišné od požadavků stanovených v tomto nařízení, je-li řádně zdůvodněno, že daný odlišný přístup je schopen plnit tytéž cíle a že je zajištěna jakost, bezpečnost a účinnost veterinárního léčivého přípravku a soulad s registrací.

Úř. věst. L 4, 7.1.2019, s. 43 , ELI: http://data.europa.eu/eli/reg/2019/6/oj.

(1) V souladu s nařízením (EU) 2019/6 jsou držitelé povolení k výrobě (dále jen výrobci) povinni dodržovat správnou výrobní praxi. Dodržení správné výrobní praxe je vyžadováno pro výrobu veterinárních léčivých přípravků v Unii, včetně výroby veterinárních léčivých přípravků určených na vývoz, i pro dovoz veterinárních léčivých přípravků do Unie.

(2) Komise má přijmout správnou výrobní praxi pro veterinární léčivé přípravky platnou v Unii. Správná výrobní praxe pro veterinární léčivé přípravky platná v Unii by měla být i nadále sladěna s příslušnými mezinárodními normami.

(3) Zvláštní pozornost je třeba věnovat výrobě určitých typů veterinárních léčivých přípravků. Pro výrobu sterilních veterinárních léčivých přípravků a aseptickou výrobu by měly být zavedeny doplňkové požadavky. Při zkoušce sterility konečného přípravku lze kontaminaci detekovat jen v omezeném rozsahu. Naproti tomu data získaná z průběžných výrobních kontrol a monitorováním relevantních parametrů sterilizace mohou poskytnout přesnější a relevantnější informace na podporu zabezpečení sterility přípravku. Proto by při prokazování sterility nemělo být možné spoléhat se pouze na konečné zkoušky.

(4) Měly by být rovněž zavedeny doplňkové požadavky na výrobu biologických a imunologických veterinárních léčivých přípravků, včetně opatření na ochranu pracovníků a prostředí, a rovněž zvláštní požadavky na jakost a dohledatelnost týkající se používání materiálů biologického původu. Pokud je proces od získávání nebo izolace léčivé látky z biologického zdroje až po výrobu konečného přípravku (např. veterinární léčivé přípravky, které obsahují buňky, vakcíny na bázi virů nebo fágy) kontinuální, neměly by se požadavky na správnou výrobní praxi pro léčivé látky použít; namísto toho by se na celý výrobní proces měly vztahovat požadavky stanovené v tomto nařízení. Toto nařízení by se však nemělo vztahovat na výrobu inaktivovaných imunologických veterinárních léčivých přípravků, které jsou vyráběny z patogenů a antigenů získaných ze zvířete nebo zvířat v rámci epizootologické jednotky a které jsou používány k léčbě tohoto zvířete nebo těchto zvířat v téže epizootologické jednotce nebo k léčbě zvířete nebo zvířat v jednotce s potvrzenou epizootologickou vazbou.

(5) Zvláštní pozornost je třeba věnovat výrobě rostlinných veterinárních léčivých přípravků, veterinárních léčivých přípravků určených k zapracování do medikovaných krmiv, antiektoparazitických veterinárních léčivých přípravků pro vnější aplikaci, tekutých lékových forem, krémů a mastí, medicinálních plynů a aerosolových veterinárních léčivých přípravků pro inhalační použití. Je proto nezbytné stanovit určité úpravy požadavků na správnou výrobní praxi nebo v příslušném případě doplňkové požadavky pro tyto přípravky.

(6) Výroba homeopatických veterinárních léčivých přípravků, které jsou předmětem registračního postupu podle čl. 86 odst. 1 nařízení (EU) 2019/6, má být v souladu se správnou výrobní praxí. Požadavky stanovené v tomto nařízení by se měly uplatňovat s přihlédnutím ke skutečnosti, že tyto homeopatické přípravky nemají registraci požadovanou pro nehomeopatické přípravky. Odkazy na registraci pro nehomeopatické přípravky by proto měly být u těchto homeopatických přípravků chápány jako odkazy na jejich registraci.

(7) V souladu s nařízením (EU) 2019/6 mají být poté, co je prokázáno splnění požadavků stanovených v tomto nařízení, vydány certifikáty správné výrobní praxe. Aby se zabránilo omezování vývoje nových koncepcí nebo nových technologií, mělo by být výrobcům umožněno zavést přístupy odlišné od přístupů stanovených v tomto nařízení, avšak pouze tehdy, budou-li schopni prokázat, že daný odlišný přístup je schopen plnit tytéž cíle a že je zajištěna jakost, bezpečnost a účinnost veterinárního léčivého přípravku a jeho soulad s registrací.

(8) Správná výrobní praxe by se měla uplatňovat během celého životního cyklu veterinárního léčivého přípravku, včetně přenosu technologií a až do ukončení jeho výroby.

(9) Aby byl výrobce schopen dodržovat správnou výrobní praxi, je nezbytná spolupráce mezi výrobcem a držitelem rozhodnutí o registraci. Jsou-li výrobce a držitel rozhodnutí o registraci různými právnickými osobami, měly by být povinnosti výrobce a držitele rozhodnutí o registraci vůči sobě navzájem stanoveny ve vzájemné technické smlouvě.

(10) Výrobci by měli zajistit, aby přípravky byly vhodné pro zamýšlené použití, splňovaly požadavky registrace a nevytvářely rizika pro léčená zvířata nebo uživatele z důvodu nedostatečné jakosti. K dosažení tohoto cíle by výrobci měli zavést komplexní farmaceutický systém jakosti.

(11) Výrobci by měli prostřednictvím přezkoumávání jakosti přípravků ověřovat soulad stávajících procesů a vhodnost stávajících specifikací, odhalovat trendy a vyhledávat možnosti zlepšení přípravků a procesů. Výsledky těchto přezkoumání by měly v příslušném případě vést k provedení nápravných nebo preventivních opatření. Měly by být rovněž prováděny pravidelné vnitřní inspekce s cílem ověřit účinnost farmaceutického systému jakosti.

(12) V zájmu zajištění jakosti veterinárních léčivých přípravků by výrobci měli mít odpovídající počet způsobilých pracovníků s jasnými odpovědnostmi. Pracovníkům by mělo být poskytnuto úvodní a průběžné školení relevantní pro jejich náplň práce.

(13) V zájmu zajištění jakosti veterinárních léčivých přípravků by výrobci měli mít vhodné prostory a zařízení pro výrobu a kontrolu veterinárních léčivých přípravků a vhodné prostory pro skladování materiálů a přípravků. Tyto prostory a zařízení by měly být odpovídajícím způsobem udržovány. Kvalifikace a validace prostor a zařízení, včetně médií a systémů používaných při výrobě veterinárních léčivých přípravků, by měly být stanoveny jako základní požadavek správné výrobní praxe.

(14) V zájmu zajištění jakosti veterinárních léčivých přípravků by výrobci měli zajistit, aby byly po celou dobu výrobního procesu dodržovány náležité hygienické normy.

(15) Jako klíčový prvek farmaceutického systému jakosti by měl být stanoven komplexní systém dokumentace. Tento systém dokumentace by měl zajistit, aby byly stanoveny náležité pokyny a specifikace, včetně příslušných kontrol a monitorovacích postupů, aby se zajistila jakost veterinárních léčivých přípravků a soulad s registrací. Kromě toho by měl systém dokumentace zajistit, aby všechny činnosti, které mohou přímo či nepřímo ovlivnit jakost veterinárních léčivých přípravků, byly řádně zaznamenány a aby byla zachována integrita dat po celou příslušnou dobu jejich uchovávání.

(16) Prostřednictvím validace procesů by výrobci měli zajistit, aby kritické aspekty výrobního procesu byly řádně kontrolovány a aby byla zajištěna konzistentní výroba v souladu s požadavky na jakost stanovenými v registraci.

(17) Měly by být stanoveny požadavky týkající se manipulace s materiály a přípravky, kvalifikace dodavatelů, prevence křížové kontaminace a balicích operací.

(18) Měly by být zavedeny postupy kontroly jakosti, aby se zajistilo, že materiály nebudou propuštěny k použití a přípravky nebudou propuštěny k dodávce, dokud nebude ověřena jejich jakost. Kontrola jakosti by proto měla zahrnovat odběr vzorků, specifikace a zkoušení a rovněž organizační opatření, dokumentaci a postupy propouštění.

(19) Pro zajištění jakosti veterinárních léčivých přípravků je nezbytný správný odběr vzorků. Referenční vzorky a retenční vzorky by měly být uchovávány jako doklad o šarži konečného přípravku nebo o šaržích materiálů použitých při výrobě veterinárního léčivého přípravku a pro posouzení v případě prošetřování jakosti.

(20) V zájmu zajištění jakosti veterinárních léčivých přípravků a souladu s registrací by výrobci měli provádět zkoušky propouštění šarží a průběžné výrobní kontroly. Měl by být rovněž zaveden průběžný program stability.

(21) Za určitých podmínek by mělo být přijatelné zkoušení v reálném čase a zkoušení pro parametrické propouštění.

(22) Měly by být stanoveny podrobnosti o procesu certifikace kvalifikovanou osobou a propouštění šarží. V případě veterinárních léčivých přípravků vyrobených mimo Unii by měl být proces certifikace považován za poslední krok výrobního procesu, který předchází reálnému uvedení na trh.

(23) Aby bylo zajištěno, že používání systémů řízených počítačem nezvyšuje rizika pro jakost veterinárních léčivých přípravků, měly by být stanoveny určité požadavky na používání těchto systémů.

(24) Aby bylo zajištěno, že externě zajišťované činnosti související s výrobou a kontrolou veterinárních léčivých přípravků nezvyšují rizika pro jakost přípravků, měly by být stanoveny určité požadavky. Zejména by se externě zajišťované činnosti měly sjednat písemně a měly by být jasně vymezeny odpovědnosti každé strany.

(25) Aby bylo zajištěno rychlé zjištění a řešení problémů s jakostí, měli by výrobci zavést systém pro zaznamenávání a prošetřování podezření na závady v jakosti a reklamací souvisejících s jakostí. Kromě toho by měly být stanoveny postupy pro stahování.

(26) Měly by být stanoveny zvláštní požadavky na používání ionizujícího záření při výrobě veterinárních léčivých přípravků.

(27) Ačkoli požadavky na správnou výrobní praxi stanovené v tomto nařízení zůstávají v souladu s platnými požadavky podle směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/82/ESSměrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/82/ES ze dne 6. listopadu 2001 o kodexu Společenství týkajícím se veterinárních léčivých přípravků (Úř. věst. L 311, 28.11.2001, s. 1 , ELI: http://data.europa.eu/eli/dir/2001/82/oj). , příslušným orgánům a dotčeným zúčastněným stranám by měl být poskytnut čas na to, aby se s ustanoveními tohoto nařízení seznámily. Použitelnost tohoto nařízení by proto měla být odložena.

(28) Opatření stanovená tímto nařízením jsou v souladu se stanoviskem Stálého výboru pro veterinární léčivé přípravky,

Pro účely tohoto nařízení se rozumí:

Směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/82/ES ze dne 6. listopadu 2001 o kodexu Společenství týkajícím se veterinárních léčivých přípravků (Úř. věst. L 311, 28.11.2001, s. 1 , ELI: http://data.europa.eu/eli/dir/2001/82/oj).

Článek 1 Článek 1 Předmět a oblast působnosti 1.Toto nařízení stanoví požadavky na správnou výrobní praxi pro veterinární léčivé přípravky. 2.Výroba sterilních veterinárních léčivých přípravků a aseptická výroba musí splňovat doplňkové požadavky stanovené v příloze I. 3.Výroba biologických a imunologických veterinárních léčivých přípravků musí splňovat doplňkové požadavky stanovené v příloze II. Toto nařízení se však nevztahuje na inaktivované imunologické veterinární léčivé přípravky, které jsou vyráběny z patogenů a antigenů získaných ze zvířete nebo zvířat v rámci epizootologické jednotky a které jsou používány k léčbě tohoto zvířete nebo těchto zvířat v téže epizootologické jednotce nebo k léčbě zvířete nebo zvířat v jednotce s potvrzenou epizootologickou vazbou. 4.Doplňkové požadavky a zvláštní úpravy požadavků stanovených v tomto nařízení jsou uvedeny v příloze III pro tyto veterinární léčivé přípravky: a) rostlinné veterinární léčivé přípravky;b) veterinární léčivé přípravky určené k zapracování do medikovaných krmiv;c) antiektoparazitické veterinární léčivé přípravky pro vnější aplikaci;d) tekuté lékové formy, krémy a masti;e) medicinální plyny;f) aerosolové přípravky pro inhalační použití. 5.I když splnění požadavků stanovených v tomto nařízení prokazuje soulad se správnou výrobní praxí pro veterinární léčivé přípravky, lze zavést přístupy odlišné od požadavků stanovených v tomto nařízení, je-li řádně zdůvodněno, že daný odlišný přístup je schopen plnit tytéž cíle a že je zajištěna jakost, bezpečnost a účinnost veterinárního léčivého přípravku a soulad s registrací.

Článek 2 Článek 2 Definice

Článek 3 Článek 3 Úloha držitele rozhodnutí o registraci, pokud jde o správnou výrobní praxi 1.Držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit, aby specifikace a pokyny, které obdrží výrobce, byly v souladu s registrací. O změnách specifikací nebo pokynů, které jsou nezbytné pro dosažení souladu se změnou registrace, musí být výrobce neprodleně uvědomen. 2.Držitel rozhodnutí o registraci musí výrobci urychleně sdělit veškeré informace, které jsou relevantní pro výrobní proces, i veškeré relevantní informace, které mohou mít dopad na jakost, bezpečnost a účinnost veterinárního léčivého přípravku. Výrobce musí držiteli rozhodnutí o registraci sdělit veškeré informace, které byly shromážděny v souvislosti s výrobními činnostmi a které jsou relevantní pro jakost, bezpečnost nebo účinnost veterinárního léčivého přípravku. 3.Pokud je držitel rozhodnutí o registraci jiný subjekt než výrobce, musí držitel rozhodnutí o registraci vyhodnotit výsledky přezkoumání jakosti přípravku uvedeného v článku 6 a posoudit, zda by mělo být provedeno náležité opatření. 4.Povinnosti držitele rozhodnutí o registraci a výrobce a jejich povinnosti vůči sobě navzájem musí být vymezeny písemně.

Článek 4 Článek 4 Zavedení farmaceutického systému jakosti 1.Výrobci musí mít zaveden komplexní farmaceutický systém jakosti určený k zajištění jakosti veterinárních léčivých přípravků. 2.Nezbytnou součástí farmaceutického systému jakosti musí být soulad se správnou výrobní praxí a s registrací.

Článek 5 Článek 5 Požadavky na farmaceutický systém jakosti 1.Koncepce farmaceutického systému jakosti musí být založena na těchto zásadách řízení rizik: a) hodnocení rizik pro jakost je založeno na odborných znalostech, zkušenostech s procesem a v konečném důsledku spojeno s ochranou uživatele a bezpečností léčených zvířat;b) pracnost, formálnost a dokumentace procesu řízení rizik pro jakost jsou úměrné úrovni rizika. 2.Přestože některé aspekty systému mohou platit pro celý podnik, farmaceutický systém jakosti musí být vyvinut a zaveden na úrovni konkrétních lokalit. 3.Při vývoji nového farmaceutického systému jakosti či při úpravě stávajícího systému se musí přihlédnout k velikosti podniku a složitosti příslušných činností. Za zajištění efektivnosti farmaceutického systému jakosti nese konečnou odpovědnost vrcholné vedení, které musí za tímto účelem zajistit přidělení odpovídajících zdrojů. 4.Farmaceutický systém jakosti musí být řádně zdokumentován a jeho efektivnost musí být sledována. 5.Farmaceutický systém jakosti musí zajišťovat, aby: a) byl k dispozici dostatečný počet pracovníků s potřebnou kvalifikací a odpovídajícím proškolením a aby byla jasně rozdělena odpovědnost, včetně manažerské odpovědnosti;b) prostory a zařízení byly vhodné pro zamýšlené použití a byly náležitě udržovány;c) byl k dispozici odpovídající systém dokumentace, který zajišťuje, aby pro materiály používané při výrobě veterinárního léčivého přípravku, meziproduktu, nerozplněného přípravku a konečného přípravku byly stanoveny příslušné specifikace, aby byly jasně vymezeny postupy pro výrobu a kontrolu jakosti a aby byly vedeny náležité záznamy;d) byla zavedena opatření pro výběr a monitorování dodavatelů;e) výrobní proces byl systematicky přezkoumáván, aby bylo zaručeno, že je schopen konzistentně dodávat přípravek požadované jakosti v souladu s příslušnými specifikacemi a registrací;f) byly prováděny náležité kontroly meziproduktů a jakékoli jiné průběžné výrobní kontroly a validace;g) veterinární léčivé přípravky nebyly prodávány a distribuovány, dokud kvalifikovaná osoba neosvědčí, že každá výrobní šarže byla vyrobena a zkontrolována v souladu s požadavky registrace a v souladu se správnou výrobní praxí;h) výsledky monitorování přípravků a procesů byly brány v úvahu při propouštění šarží a šetření odchylek;i) byly co nejdříve zjištěny závady v jakosti, odchylky a jiné problémy nebo neobvyklé události, které mohou mít dopad na jakost veterinárního léčivého přípravku, aby byly prošetřeny příčiny a byla realizována náležitá nápravná a/nebo preventivní opatření. Účinnost takových opatření musí být monitorována a hodnocena;j) byla uplatňována opatření pro prospektivní hodnocení plánovaných změn a jejich schválení před jejich zavedením, s přihlédnutím k platným regulačním požadavkům, i pro následné hodnocení zavedených změn (systém řízení změn);k) byly zavedeny procesy k zajištění náležitého řízení externě zajišťovaných činností;l) znalosti o přípravku a jeho výrobě byly řádně řízeny v průběhu celého životního cyklu veterinárního léčivého přípravku, a zejména v souvislosti s převodem činností a zaváděním změn výrobního procesu nebo kontrolních postupů;m) existoval postup pro provádění vnitřních inspekcí a/nebo auditů jakosti, které pravidelně hodnotí účinnost farmaceutického systému jakosti.

Článek 6 Článek 6 Přezkoumání jakosti přípravku 1.Přezkoumání jakosti přípravku se musí provádět a dokumentovat každoročně pro každý veterinární léčivý přípravek, přičemž se berou v úvahu předchozí přezkoumání, a musí zahrnovat alespoň: a) přezkoumání materiálů používaných ve výrobním procesu, zejména materiálů z nových zdrojů;b) přezkoumání dohledatelnosti léčivých látek v dodavatelském řetězci;c) přezkoumání výsledků kritických průběžných výrobních kontrol a zkoušek konečných přípravků;d) přezkoumání všech šarží, které nevyhověly stanovené specifikaci (stanoveným specifikacím), a jejich prošetření;e) přezkoumání významných odchylek nebo neshod, jejich prošetření a účinnosti přijatých následných nápravných a preventivních opatření;f) přezkoumání změn provedených ve výrobním procesu nebo v analytických metodách;g) přezkoumání předložených, povolených nebo zamítnutých změn registrace ovlivňujících jakost a přezkoumání povinností po uvedení na trh ovlivňujících jakost, včetně povinností týkajících se veterinárních léčivých přípravků určených výhradně na vývoz;h) přezkoumání výsledků programu sledování stability a veškerých nežádoucích trendů;i) přezkoumání s jakostí souvisejících případů vracení, reklamací a stahování a šetření provedených v danou dobu;j) přezkoumání přiměřenosti jakýchkoli dalších nápravných opatření vztahujících se k přípravku, procesu nebo zařízení;k) přezkoumání stavu kvalifikací příslušného zařízení a médií, například HVAC, vody nebo stlačených plynů;l) přezkoumání veškerých smluvních ujednání o externě zajišťovaných činnostech s cílem zajistit jejich aktuálnost. 2.Pro provádění a hodnocení přezkoumání jakosti přípravku musí být stanoveny postupy, jejichž účinnost musí být ověřena v rámci vnitřních inspekcí uvedených v článku 7. Přezkoumání jakosti přípravku lze seskupovat podle typu přípravku (např. pro pevné lékové formy, tekuté lékové formy, sterilní přípravky), pokud je to odborně zdůvodněno. 3.Výsledky přezkoumání jakosti přípravku musí být vyhodnoceny a musí se posoudit, zda je třeba provést nápravná a/nebo preventivní opatření nebo revalidaci. V příslušném případě musí být zváženy možnosti pro zlepšení v oblasti jakosti.

Článek 7 Článek 7 Vnitřní inspekce 1.Musí být prováděny vnitřní inspekce s cílem sledovat provádění opatření týkajících se pracovníků, prostor, zařízení, dokumentace, výroby, kontroly jakosti, propouštění šarží a opatření pro vyřizování s jakostí souvisejících případů reklamací a stahování s cílem ověřit jejich vhodnost k zajištění toho, aby veterinární léčivé přípravky splňovaly požadované normy jakosti a byly v souladu s registrací a správnou výrobní praxí. 2.Vnitřní inspekce musí být prováděny v předem stanovených intervalech osobami, které nejsou zapojeny do auditovaných činností. 3.O vnitřních inspekcích musí být pořízeny záznamy. Tyto zprávy musí obsahovat zjištění učiněná během inspekce a v příslušném případě návrhy nápravných opatření. O následně uskutečněných opatřeních musí být rovněž pořízeny záznamy.

Článek 8 Článek 8 Přezkoumání vedením

Článek 9 Článek 9 Obecné požadavky na pracovníky 1.V každém místě výroby musí být k dispozici dostatečný počet pracovníků s potřebnými kvalifikacemi a praktickými zkušenostmi s ohledem na zamýšlené operace. Individuální odpovědnosti pracovníků musí být jasně stanoveny. 2.Vrcholné vedení musí jmenovat klíčové pracovníky, včetně kvalifikovaných osob uvedených v článku 97 nařízení (EU) 2019/6, vedoucího pracovníka odpovědného za výrobu, vedoucího pracovníka odpovědného za kontrolu jakosti a v příslušném případě vedoucího pracovníka odpovědného za jištění jakosti nebo vedoucího jednotky jakosti. Tyto osoby musí mít k plnění svých povinností k dispozici dostatečné zdroje. 3.Povinnosti klíčových pracovníků musí být jasně vymezeny v popisech práce. Hierarchické vztahy musí být vymezeny v organizačním schématu. Nesmí existovat žádné nepokryté oblasti nebo nevysvětlené překrývání kompetencí. Vedoucí pracovník odpovědný za výrobu nese odpovědnost za činnosti uvedené v kapitole VI a rovněž za školení pracovníků a za kvalifikaci a údržbu zařízení a prostor používaných k výrobě. Vedoucí pracovník odpovědný za kontrolu jakosti odpovídá za operace kontroly jakosti stanovené v kapitole VII a za školení pracovníků. 4.Vedoucí pracovníci odpovědní za výrobu a za kontrolu jakosti musí být na sobě navzájem nezávislí. Ve velkých organizacích může být nezbytné některé z jejich úkolů přenést na další pracovníky. Toto přenesení úkolů však neznamená přenesení odpovědnosti. Kromě toho může být v závislosti na velikosti a organizační struktuře podniku jmenován samostatný vedoucí pracovník odpovědný za jištění jakosti nebo vedoucí jednotky jakosti. V takovém případě mohou vedoucí pracovníci odpovědní za výrobu a za kontrolu jakosti sdílet své odpovědnosti s vedoucím pracovníkem odpovědným za jištění jakosti nebo s vedoucím jednotky jakosti. 5.Odborní poradci musí mít náležité vzdělání, školení a zkušenosti, aby byli schopni poradit ve věci, pro kterou byly jejich služby vyžádány. O kvalifikacích a typu služeb poskytovaných odbornými poradci musí být vedeny záznamy.

1) farmaceutickým systémem jakosti souhrn všech opatření zavedených jako součást výrobního procesu s cílem zajistit jakost požadovanou pro zamýšlené použití léčivých přípravků;

Článek 10 Článek 10 Školení 1.Všem pracovníkům musí být poskytnuto úvodní a následně průběžné školení týkající se přidělených úkolů. Pracovníkům, kteří při pracovních povinnostech vstupují do výrobních a skladovacích prostor nebo do kontrolních laboratoří, a dalším pracovníkům, jejichž činnost by mohla mít vliv na jakost přípravku, musí být poskytnuto školení o farmaceutickém systému jakosti a správné výrobní praxi. Pracovníkům pracujícím v prostorech, kde hrozí kontaminace, například v čistých prostorech nebo v prostorech, kde se manipuluje s vysoce účinnými, toxickými, infekčními nebo senzibilizujícími materiály, musí být poskytnuto zvláštní školení. Školení musí zahrnovat rovněž hygienické programy uvedené v článku 11. 2.Praktická účinnost školení se musí pravidelně vyhodnocovat. O školeních musí být vedeny záznamy.

Článek 11 Článek 11 Hygiena 1.Musí být zavedeny podrobné hygienické programy přizpůsobené různým potřebám daného místa výroby. Tyto programy musí zahrnovat postupy týkající se zdravotního stavu, hygienických návyků a oblékání pracovníků. Zvláštní pozornost se musí věnovat hygienickým opatřením nezbytným pro výrobu sterilních a biologických přípravků. Všechny osoby, které vstupují do výrobních a kontrolních prostor, musí přísně dodržovat hygienické postupy. 2.Pracovníci musí mít možnost lékařské prohlídky při nástupu a následného sledování zdravotního stavu úměrného rizikům vyplývajícím ze specifických vlastností vyráběného přípravku a vykonávané práce. Pracovníci musí být vyzýváni k tomu, aby výrobci oznámili svůj zdravotní stav, který by mohl ovlivnit jakost přípravků. 3.Do výroby veterinárních léčivých přípravků nesmí být pokud možno zapojena žádná osoba postižená infekční chorobou nebo mající otevřené léze na nepokryté části těla. 4.Každá osoba vstupující do výrobních prostor musí mít na sobě ochranný oděv odpovídající povaze prováděných činností, který se podle potřeby musí měnit. Oděv a jeho kvalita musí být vhodné pro daný proces a třídu pracovního prostoru. Musí být nošen tak, aby chránil operátora a daný přípravek před rizikem kontaminace. 5.Musí být zabráněno přímému kontaktu rukou operátora s exponovaným přípravkem a s jakoukoli částí zařízení, která přichází do styku s přípravkem. 6.Ve výrobních a skladových prostorech je zakázáno jíst, pít, žvýkat nebo kouřit a nesmí zde být uloženy potraviny, nápoje, kuřácké potřeby nebo léky k osobní potřebě. Zakázáno je rovněž jakékoliv nehygienické chování ve výrobních prostorech nebo v kterýchkoliv dalších prostorech, kde by to mohlo nepříznivě ovlivnit jakost přípravku. 7.Návštěvníci nebo nevyškolení pracovníci nesmí být zpravidla do prostor pro výrobu a kontrolu jakosti vpouštěni. Je-li jejich vstup nutný, musí být návštěvníci nebo nevyškolení pracovníci předem poučeni, zejména o osobní hygieně a o předepsaném ochranném oděvu, a musí být pod pečlivým dohledem.

Článek 12 Článek 12 Obecné požadavky na prostory 1.Prostory používané k výrobě nebo dovozu veterinárních léčivých přípravků musí být vhodné pro zamýšlené operace. Prostory musí být konkrétně navrženy nebo upraveny, vybaveny, provozovány, čistěny a udržovány tak, aby se minimalizovala možnost vnější kontaminace, křížové kontaminace, riziko chyb a jakékoli nepříznivé působení na jakost přípravků. 2.Prostory musí být navrženy a vybaveny tak, aby zajišťovaly nejvyšší možnou ochranu před vnikáním hmyzu nebo jiných živočichů. Musí být zavedena opatření k zabránění vstupu nepovolaných osob. 3.Prostory pro výrobu, skladování a kontrolu jakosti nesmí používat jako průchozí komunikaci pracovníci, kteří v těchto prostorech nepracují.

Článek 13 Článek 13 Výrobní prostory 1.Vhodným designem prostor a používanými postupy musí být zabráněno křížové kontaminaci. Opatření k zabránění křížové kontaminace musí být přiměřená rizikům. K posouzení a kontrole rizik musí být použity zásady řízení rizik pro jakost. 2.V závislosti na úrovni rizika a na základě výsledku posouzení řízení rizik pro jakost může být nutné vyhradit prostory a zařízení pro výrobní nebo balicí operace pro určitý přípravek nebo třídu přípravků. Vyhrazené prostory jsou požadovány v případě, že dané riziko není možné přiměřeně kontrolovat provozními nebo technickými opatřeními. 3.Prostory musí být navrženy tak, aby výroba probíhala v prostorech vzájemně propojených a logicky seřazených podle sledu operací a podle požadavků na třídy čistoty. 4.Pracovní prostory a prostory pro uložení rozpracovaných materiálů musí být náležitě uspořádány, aby se minimalizovalo riziko záměn jednotlivých přípravků nebo jejich složek, aby se zabránilo křížové kontaminaci a aby se minimalizovalo riziko, že dojde k opomenutí výrobního nebo kontrolního kroku nebo k jeho chybnému provedení. 5.Tam, kde jsou materiály používané při výrobě veterinárních léčivých přípravků, meziprodukty nebo nerozplněné přípravky vystaveny vnějšímu prostředí, musí být vnitřní povrchy prostoru (stěny, podlahy a stropy) hladké, nepopraskané a bez otevřených spár, nesmí se z nich uvolňovat částice a musí umožňovat účinné čistění a kde je třeba, i dezinfekci. 6.Potrubí, osvětlení, vzduchotechnické výustky a ostatní technická zařízení musí být navrženy a provedeny tak, aby nevznikaly obtížně čistitelné výklenky. Pokud je to možné, musí být tato technická zařízení přístupná pro údržbu mimo výrobní prostory. 7.Výlevky musí být dostatečně dimenzované a musí mít vpustě opatřené sifony. Musí být pokud možno vyloučeny otevřené odpadové kanálky; jsou-li však nezbytné, musí být mělké, aby byly snadno čistitelné a dezinfikovatelné. 8.Výrobní prostory musí být účinně větrány a musí být vybaveny vzduchotechnikou (včetně regulace teploty a kde je třeba, i regulace vlhkosti vzduchu a filtrace) odpovídající povaze zpracovávaných přípravků, prováděným operacím a vnějšímu prostředí. 9.V případech, kdy vzniká prach, například během vzorkování, vážení, míchání a během zpracovatelských operací nebo při balení suchých přípravků, musí být přijata zvláštní opatření, aby se zabránilo křížové kontaminaci a usnadnilo čistění.

Článek 14 Článek 14 Prostory kontroly jakosti 1.Prostory kontroly jakosti musí být zpravidla odděleny od výrobních prostor. Laboratoře pro kontrolu biologických a mikrobiologických materiálů a radioizotopů musí být také vzájemně odděleny. Ve výrobních prostorech však mohou být prováděny průběžné výrobní kontroly za předpokladu, že nepředstavují pro přípravky žádné riziko. 2.Prostory kontroly jakosti musí být navrženy tak, aby odpovídaly operacím, jež se v nich mají provádět. Musí být k dispozici dostatek místa, aby během zkoušek nemohlo dojít k záměnám a křížové kontaminaci. Musí být zajištěny dostatečné prostory ke skladování vzorků a záznamů. V případě potřeby musí být rovněž k dispozici oddělené místnosti k ochraně citlivých přístrojů před otřesy, elektrickými rušivými vlivy, vlhkostí nebo jakýmkoliv jiným stavem, který by mohl mít nepříznivý vliv na jejich fungování. 3.V prostorech kontroly jakosti, kde se manipuluje s nebezpečnými látkami, jako jsou biologické vzorky, musí být přijata zvláštní opatření.

Článek 15 Článek 15 Skladové prostory 1.Skladové prostory musí mít dostatečnou kapacitu, aby v nich mohly být přehledně uloženy různé kategorie materiálů a přípravků, včetně přípravků v karanténě a propuštěných, zamítnutých, vrácených nebo stažených přípravků. 2.Rampy, na nichž se materiály a přípravky přejímají a připravují k odvozu, je musí chránit před vlivem povětrnostních podmínek. Prostory pro příjem musí být navrženy a vybaveny tak, aby bylo možné v případě potřeby obaly došlých materiálů před jejich uložením očistit. 3.Materiály nebo přípravky, které představují specifické riziko, se musí skladovat v bezpečných a chráněných prostorech. 4.Je-li karanténní status zajištěn skladováním v oddělených prostorech, musí být tyto prostory jasně označeny a přístup do nich mohou mít pouze oprávnění pracovníci. Jakýkoliv systém nahrazující fyzickou karanténu musí zajistit rovnocenné zabezpečení. 5.Materiály nebo přípravky, které byly zamítnuty, staženy nebo vráceny, se musí skladovat v oddělených prostorech. Probíhá-li vzorkování ve skladových prostorech, musí být prováděno tak, aby se zabránilo kontaminaci nebo křížové kontaminaci.

Článek 16 Článek 16 Pomocné prostory 1.Místnosti pro odpočinek a občerstvení musí být odděleny od prostor pro výrobu, skladování a kontrolu jakosti. Na toalety nesmí být vstup přímo z prostor pro výrobu, skladování nebo kontrolu jakosti. 2.Dílny pro údržbáře musí být pokud možno odděleny od výrobních prostor. Jsou-li ve výrobních prostorech uloženy náhradní díly a nářadí, musí být uloženy v místnostech nebo skříňkách k tomu účelu určených. 3.Zvířata musí být držena v oddělených prostorech s vlastním vchodem a vlastní vzduchotechnikou.

Článek 17 Článek 17 Kontroly teploty a prostředí 1.Osvětlení, teplota, vlhkost a výměna vzduchu musí být přiměřené a takové, aby přímo nebo nepřímo nepříznivě neovlivňovaly veterinární léčivé přípravky během jejich výroby a skladování nebo správnou funkci zařízení. Jsou-li vyžadovány zvláštní podmínky (např. teplota, vlhkost), musí být tyto podmínky specifikovány a monitorovány. 2.V místě výroby musí být uplatněna vhodná opatření pro monitorování klíčových parametrů prostředí.

Článek 18 Článek 18 Zařízení 1.Zařízení používané při výrobních nebo kontrolních operacích musí být vhodné pro zamýšlený účel a nesmí pro přípravek představovat žádné nebezpečí. Části výrobního zařízení, které přicházejí do kontaktu s přípravkem, nesmí mít nežádoucí reaktivní, aditivní, adsorbční nebo absorpční vlastnosti, které by mohly ovlivnit jakost přípravku. 2.Zařízení, které má zásadní význam pro jakost přípravků, musí podléhat náležité kvalifikaci. 3.Váhy a měřidla musí mít přiměřený rozsah a preciznost, aby byla zajištěna přesnost vážení. 4.Zařízení musí být provozováno a udržováno tak, aby se minimalizovalo riziko chyby a zabránilo se kontaminaci, křížové kontaminaci a obecně jakémukoli nepříznivému vlivu na jakost přípravku. 5.Zařízení musí být kalibrováno a podrobováno inspekcím nebo kontrolám ve stanovených intervalech, aby bylo zajištěno jeho náležité fungování. V případě systémů řízených počítačem musí kontroly zahrnovat hodnocení schopnosti systému zajistit integritu dat. O těchto kontrolách musí být vedeny náležité záznamy. Další požadavky týkající se používání systémů řízených počítačem jsou stanoveny v příloze IV. 6.Zařízení musí být náležitě vyčistěno, aby se zabránilo riziku kontaminace přípravků. Postupy čistění nebo dekontaminace musí být podrobně popsány písemně, aby bylo zajištěno, že se čisticí zařízení nestane zdrojem kontaminace. Zařízení smí být uloženo pouze v čistém a suchém stavu. 7.Umístění a instalace zařízení musí být takové, aby se minimalizovalo riziko chyb nebo kontaminace. Obecně platí, že zařízení, včetně laboratorního zařízení, nesmí být přemísťováno mezi vysoce rizikovými prostory. Je-li zařízení přemísťováno mezi vysoce rizikovými prostory, musí se uplatnit vhodná opatření, aby se zabránilo riziku křížové kontaminace. V příslušném případě se rovněž musí přehodnotit stav kvalifikace přemístěného zařízení. 8.Trvale instalovaná potrubí musí být zřetelně označena, aby bylo jasné, jaké médium je jimi vedeno, a v příslušném případě i směr jeho toku. 9.Rozvody vody pro farmaceutické použití a, je-li to nezbytné, vody další kvality musí být sanitovány podle písemných postupů, v nichž jsou stanoveny akční limity pro mikrobiální kontaminaci a opatření, která mají být přijata. 10.Vadná zařízení musí být z prostor pro výrobu a kontrolu jakosti odstraněna nebo, pokud to není možné, musí být alespoň zřetelně označena jako vadná.

Článek 19 Článek 19 Kvalifikace prostor a zařízení 1.Prostory a zařízení používané při výrobě veterinárních léčivých přípravků, včetně médií a systémů, musí být odpovídajícím způsobem kvalifikovány, aby byly přiměřené zamýšleným operacím. Kvalifikace musí být prováděna v souladu s požadavky stanovenými v příloze V. 2.Rozhodnutí o rozsahu a šíři kvalifikace musí vycházet ze zdokumentovaného posouzení rizik. 3.Před zahájením výroby nového typu veterinárního léčivého přípravku v prostorech, které již byly kvalifikovány, musí výrobce posoudit, zda je s ohledem na specifická rizika a charakteristiky nového výrobního procesu nebo nového přípravku nutná rekvalifikace. 4.Prostory a zařízení musí být v odpovídajících intervalech opětovně hodnoceny, aby se potvrdilo, že jsou neustále vhodné pro zamýšlené operace.

2) řízením rizik pro jakost systematický proces, používaný jak prospektivně, tak retrospektivně, pro hodnocení, kontrolu, komunikaci a přezkoumání rizik pro jakost veterinárního léčivého přípravku během celého životního cyklu přípravku;

Článek 20 Článek 20 Systém dokumentace 1.Musí být zaveden a udržován systém dokumentace, který je přiměřený k dosažení cílů farmaceutického systému jakosti. 2.Systém dokumentace musí uceleně zahrnovat pokyny a specifikace a další dokumentaci s významem pro farmaceutický systém jakosti a musí zajistit, aby se uchovávaly záznamy o činnostech, které mohou přímo nebo nepřímo ovlivnit jakost veterinárních léčivých přípravků. 3.Obsah dokumentů musí být jednoznačný a musí být průběžně aktualizován. 4.Dokumentace může být vedena v různých formách a požadavky stanovené v této kapitole jsou použitelné bez ohledu na formu. Pokud se používají elektronické systémy, systémy fotografických médií, videonahrávací systémy nebo jiné systémy zpracování dat, musí být příslušné systémy nejprve validovány, aby se zajistilo, že tyto systémy jsou vhodné k náležitému ukládání dat během požadované doby uchovávání.

Článek 21 Článek 21 Specifikace a pokyny 1.Specifikace a pokyny musí být přehledně uspořádány a jasně formulovány. 2.Specifikace pro materiály používané při výrobě veterinárních léčivých přípravků a konečného přípravku i pokyny pro výrobu musí být přiměřené k zajištění souladu s registrací a s požadovanou úrovní jakosti. Řádně zdokumentováno musí být zejména následující: a) specifikace pro léčivé látky a jiné látky používané při výrobě veterinárního léčivého přípravku a pro vnitřní obalové materiály, mimo jiné:popis použitých léčivých látek nebo jiných látek, včetně veškerých relevantních informací potřebných k tomu, aby se zabránilo riziku chyby (např. použití interních kódů), a identifikace schváleného dodavatele (schválených dodavatelů). Je-li to relevantní, uvede se odkaz na lékopisnou monografii, kvalitativní a kvantitativní požadavky a v příslušném případě kritéria přijatelnosti, pokyny pro vzorkování a zkoušení, v příslušném případě, podmínky skladování a v příslušném případě zvláštní opatření pro manipulaci, maximální doba skladování; b) specifikace pro meziprodukty a nerozplněné přípravky, včetně kritérií pro propouštění a maximální doby skladování, musí být vytvořeny pro kritické kroky a v případě, že jsou tyto produkty a přípravky nakupovány nebo odesílány;c) specifikace pro konečné přípravky, zejména:název nebo identifikace přípravku a v příslušném případě referenční kód, popis lékové formy a obalu, pokyny pro vzorkování a zkoušení, kvalitativní a kvantitativní požadavky s limity přijatelnosti, podmínky skladování a v příslušném případě zvláštní opatření pro manipulaci, doba použitelnosti; d) pokyny pro výrobu (včetně popisu hlavního zařízení, které bude použito) a průběžné výrobní kontroly, mimo jiné:název přípravku s referenčním kódem přípravku, který má vazbu na jeho specifikaci, popis lékové formy, síly přípravku a velikosti šarže, seznam všech materiálů, které budou použity, a příslušné množství každého z nich, údaj o očekávaném konečném výtěžku s přijatelnými limity a v příslušném případě o relevantních dílčích výtěžcích, údaj o pracovišti, kde by měl příslušný krok proběhnout, a o základním zařízení, které bude použito, uvedení metod, které budou použity pro přípravu kritického zařízení, nebo odkaz na ně (např. čistění, montáž, kalibrace, sterilizace), podrobné postupy, které je třeba dodržet (např. ověření, zda zařízení a pracovní stanice byly vyčištěny od předchozích přípravků, kontroly materiálů, předúprava, pořadí přidávání materiálů, kritické parametry procesu, jako je čas, teplota atd.), pokyny pro průběžné výrobní kontroly, včetně jejich limitů, je-li to vyžadováno, požadavky pro skladování nerozplněných přípravků, včetně obalu, způsobu značení a v příslušném případě i zvláštní podmínky skladování, veškerá zvláštní opatření, která se musí dodržet; e) pokyny pro balení pro každý veterinární léčivý přípravek a každou jeho velikost, mimo jiné:název přípravku, včetně čísla šarže nerozplněného přípravku a konečného přípravku, popis lékové formy a v příslušném případě síly, velikost balení vyjádřená počtem kusů, hmotností nebo objemem přípravku v konečném obalu, úplný seznam všech požadovaných obalových materiálů, včetně jejich množství, velikostí a druhů, s uvedením kódu nebo referenčního čísla vztahujícího se ke specifikaci každého obalového materiálu, příslušné pokyny s uvedením zařízení, které bude použito, a příslušná opatření, včetně potřeby pečlivého prověření prostoru a zařízení, aby před začátkem operací byla ověřena čistota linky, podrobnosti průběžných výrobních kontrol s pokyny pro odběr vzorků a limity přijatelnosti. 3.Dokumenty obsahující specifikace a pokyny, včetně jejich změn, musí být schváleny, podepsány a datovány oprávněnými osobami a musí být určeno datum jejich platnosti. Musí být přijaty kroky zajišťující, že bude použita pouze aktuální verze dokumentu.

Článek 22 Článek 22 Záznamy 1.Musí být vedeny náležité záznamy, aby bylo možné dohledat celou historii šarže. Musí být zdokumentovány alespoň tyto údaje: a) záznamy o příjmu každé dodávky materiálů použitých při výrobě veterinárních léčivých přípravků, včetně nerozplněných přípravků, meziproduktů a obalových materiálů. Záznamy o příjmu musí obsahovat:název materiálu uvedený na dodacím listu a na obalu a případné vnitropodnikové označení nebo interní kód, jméno dodavatele a výrobce, číslo šarže nebo referenční číslo dodavatele, celkové množství a počet přijímaných obalů, datum příjmu, číslo šarže přidělené po příjmu, jakékoli další údaje; b) záznam o výrobě šarže, který musí obsahovat tyto informace:název přípravku a číslo šarže, data a časy zahájení výroby, významných stupňů zpracování a dokončení výroby, číslo šarže nebo analytické kontrolní číslo a skutečně navážené množství každého použitého materiálu, identifikaci (např. pomocí iniciál nebo jiného vhodného systému) operátorů provádějících jednotlivé významné kroky a v příslušném případě osoby, která tyto operace kontrolovala, záznam o provedených průběžných výrobních kontrolách a iniciály operátora, který je provedl, podrobnosti o provedených výrobních operacích a uvedení hlavního zařízení, které bylo použito, výtěžky přípravku získané v relevantních stupních zpracování, poznámky o případných problémech nebo neobvyklých událostech, které by mohly mít vliv na jakost přípravku, včetně relevantních podrobností, s podepsaným schválením jakékoliv odchylky od pokynů pro výrobu, schválení záznamu o výrobě šarže osobou odpovědnou za výrobní operace. Pokud je validovaný proces kontinuálně monitorován a řízen, může být záznam o šarži omezen na automaticky generované zprávy se souhrny shody a zprávami o odchylkách nebo výsledcích mimo specifikaci; c) záznam o balení šarže, který musí obsahovat tyto informace:název přípravku a číslo šarže, data a časy balicích operací, identifikaci (např. pomocí iniciál nebo jiného vhodného systému) operátorů provádějících jednotlivé významné kroky a v příslušném případě osoby, která tyto operace kontrolovala, záznamy o kontrolách souladu s pokyny pro balení, včetně výsledků průběžných výrobních kontrol, podrobnosti o provedených balicích operacích a uvedení hlavního zařízení a balicích linek, které byly použity, pokud je to možné, vzorky potištěných obalových materiálů, které byly použity, včetně označení čísla šarže, data exspirace a dalších dotiskovaných údajů, poznámky o případných problémech nebo neobvyklých událostech, které by mohly mít vliv na jakost přípravku, včetně podrobností, s podepsaným schválením jakékoliv odchylky od pokynů pro balení, množství a referenční číslo nebo identifikace všech potištěných obalových materiálů a nerozplněných přípravků vyexpedovaných, použitých, zlikvidovaných nebo vrácených do skladu a množství získaného přípravku pro provedení odpovídající bilance. Pokud jsou zavedeny elektronické kontroly, lze tyto informace vynechat, schválení záznamu o balení šarže osobou odpovědnou za balicí operace. 2.Záznamy se musí provádět nebo vyplňovat vždy při provedení příslušné činnosti a takovým způsobem, aby se daly dohledat všechny činnosti, které jsou při výrobě veterinárních léčivých přípravků důležité. 3.Pro hlavní nebo kritické analytické zkoušky, výrobní zařízení a prostory, kde se přípravek zpracovává, musí být vedeny deníky. Do nich se musí chronologicky zaznamenávat v příslušném případě použití prostor, zařízení nebo metody, kalibrace, údržby, čistění nebo opravy, včetně dat a identifikace osob, které tyto činnosti prováděly. 4.Příslušné záznamy tvoří základ pro posouzení vhodnosti pro certifikaci a propuštění konkrétní šarže.

Článek 23 Článek 23 Další dokumentace 1.Politiky a postupy uplatňované na ochranu jakosti přípravku musí být řádně zdokumentovány, mimo jiné: a) školení;b) validace výrobního procesu a příslušných analytických metod;c) kvalifikace prostor a zařízení (včetně médií a systémů);d) postupy nebo pokyny pro manipulaci s materiály a přípravky;e) postupy propouštění a zamítání materiálů a přípravků;f) čisticí postupy a jejich validace, které musí být v souladu s požadavky stanovenými v příloze V;g) postupy týkající se kontroly jakosti;h) údržba a kalibrace zařízení;i) monitoring prostředí;j) prošetřování odchylek a neshod;k) postupy pro vyřizování s jakostí souvisejících případů reklamací a stahování nebo vracení přípravků;l) postupy pro nakládání se změnami výrobního procesu (systém řízení změn);m) interní audity a audity dodavatelů a subdodavatelů;n) transfer technologie, je-li to relevantní. 2.Pro hlavní výrobní a zkušební zařízení musí být k dispozici jasné provozní postupy. 3.Pro každé místo výroby podílející se na výrobě veterinárních léčivých přípravků musí být vypracován základní dokument o místě výroby obsahující obecný popis prostor, činností prováděných v daném místě výroby a zavedeného systému jakosti. Vzorová šablona je uvedena v příloze VI.

Článek 24 Článek 24 Doba uchovávání 1.Dokumentace šarže musí být uchovávána jeden rok po uplynutí data exspirace šarže, ke které se vztahuje, nebo alespoň pět let po certifikaci šarže kvalifikovanou osobou, podle toho, které období je delší. 2.Kritická dokumentace, která dokládá informace v registrační dokumentaci, musí být uchovávána po dobu platnosti registrace, včetně relevantních primárních dat, jako jsou data vztahující se k validaci nebo stabilitě. Lze považovat za přijatelné určitou dokumentaci skartovat, například primární data, jež jsou podkladem validačních nebo stabilitních zpráv, pokud jsou tato data nahrazena úplným souborem nových dat. Zdůvodnění takového postupu musí být dokumentováno a musí brát v úvahu požadavky na uchovávání dokumentace šarže. V případě dat z validace procesů musí být průvodní primární data uchovávána alespoň tak dlouho jako záznamy všech šarží, které byly propuštěny na základě této validace. 3.Doba uchovávání dalších typů dokumentů musí záviset na činnosti, kterou daná dokumentace dokládá.

Článek 25 Článek 25 Integrita dat 1.Musí být zavedena vhodná opatření k zajištění integrity dat od okamžiku, kdy jsou data vytvořena, a po celou příslušnou dobu jejich uchovávání, včetně: a) zavedení opatření na ochranu dat před náhodnou ztrátou nebo poškozením, a sice vhodnými metodami, jako je duplicita nebo zálohování a přenos do jiného systému uchovávání;b) zavedení opatření na ochranu dat před jejich neoprávněným pozměněním nebo nepovolenou manipulací s nimi. V případě systémů řízených počítačem musí být zavedeny vhodné kontroly omezující přístup na oprávněné osoby, jako je používání klíčů, přístupových karet, osobních kódů s hesly, biometrie nebo omezený přístup k výpočetní technice a oblasti ukládání dat. Typ bezpečnostních kontrol závisí na kritičnosti systému řízeného počítačem;c) zavedení opatření k zajištění správnosti, úplnosti, dostupnosti a čitelnosti dokumentů po celou dobu jejich uchovávání. Ručně psané záznamy musí být psány zřetelně, čitelně a nesmazatelným způsobem. Zavedená opatření musí být úměrná rizikům a kritičnosti dat. 2.Vydávání, revize, nahrazování a rušení všech dokumentů musí být kontrolováno vedením záznamů o všech revizích (historie revizí). 3.Provede-li se změna záznamu v dokumentu, musí být doplněna datem a podpisem. Změna se musí provést tak, aby původní údaj zůstal čitelný. V příslušném případě se musí zaznamenat důvod změny.

Článek 26 Článek 26 Obecné požadavky na výrobu 1.Výrobní operace (včetně balicích operací) a kontroly musí probíhat ve shodě s jednoznačně vymezenými postupy navrženými tak, aby byla zajištěna jakost přípravku a soulad s požadavky stanovenými v příslušném povolení k výrobě a registraci. 2.Výrobní kroky, které by mohly ovlivnit jakost nebo reprodukovatelnost výroby, včetně jejich závažných změn, musí být validovány. Výrobní procesy musí být v pravidelně revalidovány, aby se zajistilo, že stále zaručují dosahování požadovaných výsledků. Validace procesů musí splňovat požadavky stanovené v příloze V. 3.Výrobní postupy musí být řádně zdokumentovány a pravidelně přezkoumávány a musí být podle potřeby vylepšovány. Před provedením jakýchkoli změn se musí zvážit účinky změn výrobního procesu na jakost konečného přípravku a ve vztahu k potřebě zajistit konzistentní výrobu. Před získáním relevantního schválení od příslušných orgánů nesmí být provedena žádná změna specifikací a procesů popsaných v dokumentaci, jež je podkladem registrace, s výjimkou změn, které nevyžadují posouzení, v souladu s článkem 61 nařízení (EU) 2019/6. 4.Musí být k dispozici přiměřené a dostatečné zdroje pro průběžné výrobní kontroly. 5.Je třeba se pokud možno vyhnout jakékoli odchylce od pokynů nebo postupů. Dojde-li k odchylce, musí být tato odchylka písemně schválena odpovědnou osobou po posouzení jejího vlivu na jakost, bezpečnost a účinnost, v příslušném případě za účasti kvalifikované osoby. Odchylky musí být prošetřeny s cílem určit základní příčinu a v příslušném případě provést nápravná a preventivní opatření. 6.Výrobce musí držiteli rozhodnutí o registraci oznámit veškerá omezení výrobních operací, která mohou vést k abnormálnímu snížení dodávek veterinárního léčivého přípravku.

Článek 27 Článek 27 Manipulace s materiály a přípravky 1.Manipulace s materiály a přípravky, včetně aspektů souvisejících s jejich přejímkou, karanténou, vzorkováním, skladováním, značením a balením, musí probíhat podle písemných postupů nebo pokynů a kde je to potřebné, musí být pořízen zápis. 2.Všechny došlé materiály musí být zkontrolovány, aby se zajistilo, že zásilka odpovídá objednávce. 3.Obaly musí být v případě potřeby očistěny. Poškození obalů a jakýkoli jiný problém (např. důkaz o manipulaci s plombou nebo důkaz o porušení obalu), který by mohl nepříznivě ovlivnit jakost materiálu, se musí prošetřit, musí se o tom pořídit zápis a musí to být ohlášeno oddělení odpovědnému za kontrolu jakosti. 4.Podmínky přepravy nerozplněných přípravků, meziproduktů a vzorků musí být ověřeny, aby bylo zajištěno splnění všech stanovených podmínek. 5.Došlé materiály musí být ihned po jejich přijetí uvedeny do fyzické nebo administrativní karantény, která trvá do doby, než po ověření souladu s příslušnými specifikacemi odpovědná osoba povolí jejich propuštění. Pokud je jedna dodávka materiálu složena z různých šarží, posuzuje se každá šarže pro účely vzorkování, zkoušení a propuštění samostatně. 6.Všechny materiály musí být skladovány za vhodných podmínek, aby byla zajištěna jakost, a přehledně, aby se umožnilo oddělení šarží (fyzické nebo elektronické) a obrat zásob. 7.Obaly musí být náležitě označeny, včetně: a) stanoveného názvu přípravku a v příslušném případě odkazu na interní kód;b) čísla šarže přiděleného při příjmu;c) v příslušném případě stavu obsahu (např. v karanténě, ve zkoušení, propuštěn, zamítnut);d) v příslušném případě data exspirace, po němž bude nutné nové přezkoušení. Používají-li se systémy skladování plně řízené počítačem, nemusí být všechny údaje požadované v písmenech a) až d) uvedeny na štítku v čitelné podobě. 8.Po celou dobu výrobního procesu musí být všechny materiály, obaly s nerozplněnými přípravky, hlavní položky zařízení a v příslušném případě používané místnosti označeny nebo jinak identifikovány s uvedením zpracovávaného přípravku nebo materiálu, jeho síly (v příslušném případě) a čísla šarže. V příslušném případě se v tomto označení uvede rovněž stupeň výroby. 9.Při manipulaci se suchými materiály nebo přípravky musí být přijata zvláštní opatření, aby se zabránilo vzniku a šíření prachu, zejména u vysoce účinných nebo senzibilizujících materiálů.

Článek 28 Článek 28 Kvalifikace dodavatelů a soulad se specifikacemi 1.U dodavatelů materiálů používaných při výrobě veterinárního léčivého přípravku musí být ověřena jejich způsobilost a musí být schválení. V případě kritických materiálů se vyžaduje kvalifikace dodavatelů. Úroveň dohledu musí být úměrná rizikům, která jednotlivé materiály představují. 2.Požadavky na jakost (specifikace) materiálů používaných při výrobě veterinárních léčivých přípravků musí být odsouhlaseny s dodavatelem a zdokumentovány. 3.Soulad s požadavky stanovenými v registraci se musí ověřit pomocí náležitého zkoušení. Požadovaná úroveň dohledu a dalšího zkoušení musí být úměrná rizikům. Strategie zkoušení musí být odůvodněná a musí být provedena alespoň kontrola totožnosti každé šarže prostřednictvím zkoušek provedených na vzorcích odebraných ze všech obalů. Odběr vzorků pouze z části obalů je přijatelný pouze tehdy, jsou-li zavedeny validované postupy založené na zásadách řízení rizik pro jakost, které zajišťují správné značení obalů, a jsou-li řešena potenciální rizika pro jakost, například prostřednictvím kvalifikace dodavatele. Ve vhodných intervalech založených na riziku se musí provádět kompletní analýza léčivých látek a dalších kritických materiálů a výsledky se musí porovnávat s analytickým certifikátem výrobce nebo dodavatele, aby se ověřila spolehlivost tohoto certifikátu. Zkoušení může být zajištěno externě. Pokud byl při tomto zkoušení zjištěn rozpor, musí být provedeno šetření a přijata vhodná opatření. Přijatelnost analytických certifikátů výrobce nebo dodavatele materiálu musí být pozastavena, dokud tato opatření nejsou splněna. 4.Před zredukováním rozsahu vnitropodnikového zkoušení se vyžadují dostatečné zkušenosti s příslušným dodavatelem nebo výrobcem léčivých látek zahrnující posouzení předcházejících obdržených šarží a historii shody. Za relevantní faktor se rovněž považuje jakákoliv významná změna ve výrobních nebo zkušebních postupech léčivých látek. 5.U výrobců a distributorů léčivých látek se musí ve vhodných intervalech v závislosti na riziku provádět audity, aby se potvrdilo, že dodržují správnou výrobní praxi, správnou distribuční praxi a poskytnuté specifikace. Zvláštní pozornost se musí věnovat možnosti křížové kontaminace ostatními materiály v místě výroby. Nedostatky musí být jasně identifikovány a v příslušném případě musí být provedena nápravná a preventivní opatření.

Článek 29 Článek 29 Prevence křížové kontaminace 1.V prostorech a na zařízeních určených k výrobě veterinárních léčivých přípravků obvykle nesmí probíhat výroba produktů, které nejsou léčivými přípravky, s výjimkou případů, kdy jsou účinným způsobem uplatňována opatření k zabránění křížové kontaminace. Zejména v prostorech používaných pro výrobu nebo skladování veterinárních léčivých přípravků nesmí probíhat výroba nebo skladování chemických látek používaných v biocidech a přípravcích na ochranu rostlin, s výjimkou případů, kdy se stejná látka a její třída rovněž používají pro výrobu veterinárních léčivých přípravků. 2.Pokud jsou veterinární léčivé přípravky vyráběny v prostorech sdílených s produkty, které nejsou léčivými přípravky, musí být v těchto prostorech zavedena správná výrobní praxe pro léčivé přípravky. 3.Operace s různými přípravky se nesmí provádět současně nebo následně ve stejné místnosti, s výjimkou případů, kdy neexistuje riziko záměny nebo křížové kontaminace. 4.Před zahájením jakékoli výrobní operace musí být přijata opatření k zajištění toho, aby pracovní prostor a zařízení byly čisté a nevyskytovaly se v nich jakékoliv materiály, přípravky, zbytky přípravků nebo dokumenty, které nejsou potřebné pro stávající operaci. Musí se zabránit záměně materiálů. 5.V každém stupni výroby musí být přípravky a materiály chráněny před mikrobiální a jinou kontaminací. Riziko křížové kontaminace se posuzuje s ohledem na vlastnosti přípravku a výrobní proces. Musí být posouzeno riziko náhodné křížové kontaminace vycházející z nekontrolovaného uvolňování prachu, plynů, par, aerosolů, genetického materiálu nebo organismů z léčivých látek, ostatních materiálů ve výrobě, z reziduí na zařízení a z oblečení operátorů. 6.Musí se zavést opatření za účelem prevence křížové kontaminace určená na základě zásad řízení rizik pro jakost. Opatření, která lze za účelem prevence křížové kontaminace zvážit, zahrnují: a) vyhrazení celého místa výroby nebo oddělených výrobních prostor kampaňovitě (oddělením v čase) následované čisticím postupem s validovanou účinností;b) použití oddělených prostor;c) použití uzavřených systémů pro zpracování a pro přenos materiálu nebo přípravku;d) použití propustí a tlakových kaskád, aby se zabránilo šíření možných polétavých kontaminantů v daném prostoru;e) použití fyzických bariérových systémů, včetně izolátorů, jako ochranných opatření;f) vyhrazení konkrétního zařízení nebo jeho určitých částí (např. filtrů) pro daný typ přípravku se specifickým rizikovým profilem;g) použití jednorázových technologií;h) provádění validovaných postupů čistění nebo dekontaminace přizpůsobených specifickým vlastnostem přípravku a výrobního procesu. Nezbytné postupy čistění nebo dekontaminace, včetně jejich četnosti, se stanoví na základě posouzení rizik;i) další vhodná organizační opatření, jako je ponechávání určených ochranných oděvů uvnitř prostor, kde jsou zpracovávány přípravky s vysokým rizikem kontaminace, provádění vhodných opatření pro nakládání s odpady, kontaminovanou oplachovou vodou a znečištěným oblečením nebo omezení pohybu pracovníků. 7.Kontrolní strategie se musí zabývat všemi možnými riziky, včetně opatření na úrovni prostor, zařízení a pracovníků, kontrol materiálů používaných při výrobě, provádění účinných sterilizačních a sanitačních postupů a odpovídajících monitorovacích systémů. Všechna použitá opatření musí zajistit, aby přípravky vyrobené v místě výroby nebyly kontaminovány. Nelze výhradně spoléhat na žádný závěrečný proces nebo zkoušky konečného přípravku. 8.Účinnost prováděných opatření se musí pravidelně přezkoumávat podle stanovených postupů. Toto posouzení musí v případě potřeby vést k provedení nápravných a preventivních opatření.

3) místem výroby místo, které je zapojeno do kterékoli z činností, pro něž je vyžadováno povolení k výrobě v souladu s čl. 88 odst. 1 nařízení (EU) 2019/6;

Článek 30 Článek 30 Balicí operace 1.Na každém balicím pracovišti nebo lince musí být viditelně umístěn název a číslo šarže zpracovávaného přípravku. 2.Obaly, do nichž se má přípravek plnit, musí být před rozplňováním čisté. Značení štítky musí následovat co nejrychleji po rozplnění a uzavření. Není-li to možné, musí se postupovat vhodným způsobem, aby nemohlo dojít k záměnám nebo k nalepení nesprávných štítků. 3.Musí být zkontrolována a zaznamenána správnost potiskovacích operací (například čísla kódů, data exspirace). Natištěné a vyražené údaje na obalech musí být výrazné a odolné vůči vyblednutí nebo vymazání. 4.Musí se kontrolovat správná funkce elektronických čtecích zařízení pro kontrolu kódů, zařízení k odpočítávání štítků nebo podobných zařízení. 5.Musí být zavedena vhodná opatření, aby nemohlo dojít k záměně, například řezané štítky a jiné volné potištěné materiály musí být uchovávány a přenášeny v samostatných uzavřených obalech. Zvláštní pozornost musí být věnována používání nařezaných štítků a dotiskování údajů mimo linku. Aby nemohlo dojít k záměnám, dává se běžně přednost štítkům odvíjeným z role před nařezanými štítky. 6.V průběhu balicích operací se u přípravku musí provádět tyto kontroly: a) celkový vzhled hotových balení;b) úplnost hotových balení;c) rozplňování správného přípravku do správných obalů;d) správnost dotiskovaných údajů;e) správná funkce linkových monitorů. Vzorky odebrané z balicí linky se již nesmí vracet. 7.Dojde-li při provádění bilance k významnému nebo neobvyklému rozdílu mezi množstvím nerozplněného přípravku a obalových materiálů a počtem vyrobených jednotek, musí se příčina prověřit a objasnit před propuštěním přípravku. 8.Zastaralé nebo neplatné vnitřní obalové materiály nebo potištěné obalové materiály se musí zlikvidovat a o likvidaci se musí pořídit zápis. Vracejí-li se do skladu potištěné materiály neoznačené kódem šarže, musí být dodržen zdokumentovaný postup.

Článek 31 Článek 31 Zamítnuté, obnovené a vrácené materiály 1.Zamítnuté materiály musí být zřetelně označeny a musí být uloženy odděleně na vymezeném místě s omezeným přístupem. Musí být buď vráceny dodavateli, nebo v příslušném případě opětovně zpracovány či zlikvidovány. Výše uvedené postupy musí být schváleny a zaznamenány oprávněnými pracovníky. 2.Opětovné zpracování zamítnutých materiálů je přípustné pouze výjimečně a pouze za předpokladu, že nebude mít vliv na jakost konečného přípravku a že budou splněny specifikace stanovené v registraci. Obnova materiálů odpovídajících požadovaným specifikacím z jiné šarže je možná pouze po vyhodnocení rizik, včetně případného vlivu na dobu použitelnosti. Musí být vedeny záznamy. 3.Oddělení kontroly jakosti musí posoudit, zda u konečného přípravku, který byl opětovně zpracován, nebo do něhož byl použit opětovně zpracovaný materiál, není potřebné zařadit další zkoušky. 4.Vrácené přípravky, které nebyly pod kontrolou výrobce, musí být zlikvidovány, s výjimkou případu, kdy oddělení kontroly jakosti potvrdí jejich jakost. Při uvedeném posouzení se musí vzít v úvahu povaha přípravku, jeho stav a historie, zvláštní podmínky skladování a čas, který uplynul od jeho expedice. Vzniknou-li o jakosti přípravku jakékoliv pochybnosti, nesmí být znovu propuštěn k expedici nebo k užívání. Výše uvedené postupy musí být zaznamenány.

Článek 32 Článek 32 Používání ionizujícího záření

Článek 33 Článek 33 Obecné požadavky na kontrolu jakosti 1.Musí být zřízeno a udržováno oddělení kontroly jakosti nezávislé na ostatních odděleních. 2.Oddělení kontroly jakosti musí mít k dispozici přiměřené zdroje, včetně pracovníků, prostor a zařízení, aby bylo zajištěno účinné provádění kontroly jakosti s ohledem na povahu a rozsah výrobních operací. 3.Oddělení kontroly jakosti zajišťuje, aby byly prováděny příslušné zkoušky a aby materiály nebyly uvolněny k použití a přípravky nebyly propuštěny k prodeji nebo dodávce dříve, než je jejich jakost posouzena jako vyhovující. Oddělení kontroly jakosti odpovídá přinejmenším za: a) stanovování, validaci a zavádění postupů kontroly jakosti;b) v příslušném případě dohled nad kontrolou referenčních a retenčních vzorků materiálů a přípravků;c) zajišťování správného značení obalových jednotek materiálů a přípravků;d) zajišťování sledování stability přípravků;e) spolupráci při šetření reklamací jakosti přípravku. Všechny činnosti uvedené v prvním pododstavci písm. a) až e) musí být prováděny podle písemných postupů a, pokud je to nezbytné, zaznamenávány. 4.Vedoucí pracovník odpovědný za kontrolu jakosti musí dohlížet na všechny postupy kontroly jakosti. Zejména odpovídá za tyto úkoly: a) schvalování specifikací, pokynů pro odběr vzorků, zkušebních metod a jiných postupů souvisejících s kontrolou jakosti;b) zajištění provedení potřebných zkoušek a vyhodnocení souvisejících záznamů;c) zajišťování provádění příslušných validací;d) schvalování nebo zamítání materiálů používaných při výrobě, meziproduktů, nerozplněných přípravků a konečných přípravků;e) zajišťování kvalifikace a údržby prostor a zařízení používaných pro kontrolu jakosti;f) schvalování a monitorování případného externího zkoušení. 5.Pracovníci podílející se na kontrole jakosti musí mít přístup do výrobních prostor a ke všem dokumentům, které jsou potřebné pro posouzení kontroly jakosti, včetně: a) specifikací;b) postupů popisujících vzorkování a zkoušení;c) zkušebních protokolů a analytických certifikátů;d) postupů kalibrace a kvalifikace přístrojů a údržby zařízení a příslušných záznamů;e) v příslušném případě záznamů o validacích zkušebních metod;f) dat z monitoringu prostředí pro vzduch, vodu a jiná média, je-li to požadováno;g) postupů pro šetření výsledků mimo limit specifikace a mimo trend. 6.Příslušná data o kontrole jakosti, jako jsou výsledky zkoušek, výtěžky a data o prostředí, se musí posuzovat způsobem umožňujícím hodnocení trendu. V případě výsledků mimo limit specifikace nebo významných atypických trendů se musí posoudit jejich možný vliv na šarže na trhu. Pokud se na základě uvedeného posouzení dospěje k závěru, že jakost veterinárního léčivého přípravku uvedeného na trh může být ovlivněna nebo že lze očekávat nedostatek dodávek, musí být uvědomeny příslušné orgány. 7.Před propuštěním konečného veterinárního léčivého přípravku do prodeje nebo distribuce musí být provedena kontrola jakosti. Uvedená kontrola musí zahrnovat všechny relevantní faktory, včetně výrobních podmínek, výsledků zkoušek v průběhu výrobního procesu, přezkoumání výrobní (včetně obalové) dokumentace, souladu se specifikacemi konečného přípravku a prohlídky hotového konečného balení. 8.Činnosti v oblasti kontroly jakosti lze zajišťovat externě za předpokladu, že jsou dodrženy požadavky stanovené v článku 43. Pokud jsou zkoušky materiálů použitých při výrobě veterinárních léčivých přípravků zadávány externě, musí výrobce sám nebo prostřednictvím třetí strany provést audity s cílem zajistit soulad s příslušnými požadavky na správnou výrobní praxi a poskytnutými specifikacemi nebo metodami.

Článek 34 Článek 34 Vzorkování 1.Musí být vypracován plán vzorkování, který zohlední rizika pro jakost veterinárního léčivého přípravku a vezme v potaz různé materiály používané ve výrobním procesu i různé stupně výroby. 2.Vzorky musí být reprezentativní pro šarži materiálů nebo přípravků, z níž jsou odebírány. Odběr vzorků musí probíhat podle písemných postupů, které popisují alespoň: a) množství vzorku, které se má odebrat;b) zařízení a nádoby, které mají být použity;c) opatření, která se musí dodržet, aby se zabránilo kontaminaci;d) další opatření, která se musí dodržet, zejména v případě sterilních nebo škodlivých materiálů;e) podmínky uchovávání odebraných vzorků;f) návod k čistění použitého zařízení. 3.Pracovníci odpovědní za odběr vzorků musí absolvovat školení v těchto oblastech: a) techniky a zařízení pro odběr vzorků;b) rizika křížové kontaminace;c) opatření, která mají být přijata s ohledem na nestabilní nebo sterilní látky;d) nutnost zaznamenat jakékoli neočekávané nebo neobvyklé okolnosti;e) další aspekty týkající se provádění postupů vzorkování. 4.Vzorkovnice musí být označeny štítkem udávajícím obsah, číslo šarže, datum odběru vzorků a identifikaci obalových jednotek, ze kterých byly vzorky odebrány. Jsou-li vzorkovnice příliš malé, lze zvážit použití čárových kódů nebo jiných prostředků umožňujících přístup k těmto informacím. Se vzorkovnicemi musí být nakládáno a musí být skladovány tak, aby se minimalizovalo riziko záměny nebo znehodnocení jejich obsahu. Podmínky uchovávání musí být v souladu s registrací. 5.Vzorky musí být uchovávány k dispozici příslušným orgánům po tato období: a) referenční vzorky a/nebo retenční vzorky každé šarže konečného přípravku musí být uchovávány alespoň po dobu jednoho roku po uplynutí data exspirace. Referenční vzorek musí být uložen ve svém konečném vnitřním obalu.Nicméně v případě přípravků v baleních o velkém objemu, kde není proveditelné uchovávat vzorky z každé šarže v jejich konečném obalu, musí výrobce zajistit, aby byl uchován dostatečný počet reprezentativních vzorků každé šarže a aby nádoba použitá ke skladování byla ze stejného materiálu jako vnitřní obal, v němž je přípravek uváděn na trh; b) referenční vzorky materiálů použitých při výrobě veterinárních léčivých přípravků kromě rozpouštědel, plynů nebo vody musí být uchovávány alespoň po dobu dvou let od propuštění přípravku. Tuto lhůtu lze zkrátit, pokud je stabilita materiálu, jak je uvedeno v příslušné specifikaci, kratší;c) vzorky obalových materiálů musí být uchovávány po dobu použitelnosti dotčeného konečného přípravku. Za tímto účelem je rovněž přijatelné uchovávat jako součásti referenčních a/nebo retenčních vzorků potištěné materiály. U konečných přípravků lze referenční a retenční vzorky považovat za vzájemně zaměnitelné. 6.Referenční vzorky musí být dostatečně velké tomu, aby bylo možné provést minimálně dvě kompletní analytické kontroly šarže v souladu s registrací. 7.Pokud držitel rozhodnutí o registraci není subjektem odpovědným za propouštění šarží nebo pokud za výrobu nebo propouštění šarží odpovídá několik míst, musí být odpovědnost za odběr a uchovávání referenčních a retenčních vzorků stanovena písemně. 8.Musí být zajištěna schopnost provádět příslušné zkoušky po celou dobu použitelnosti veterinárního léčivého přípravku.

Článek 35 Článek 35 Zkoušení 1.Musí být provedeny zkoušky, aby se zajistilo, že každá šarže konečného přípravku splňuje příslušné specifikace a je v souladu s registrací. Zkoušky musí být prováděny ve vhodných stupních výroby, aby se prověřily podmínky, které jsou důležité pro jakost přípravku. Zkušební metody musí být validovány. 2.O provedených zkouškách musí být vedeny tyto záznamy: a) název materiálu nebo přípravku a v příslušném případě léková forma;b) číslo šarže a v příslušném případě výrobce nebo dodavatele;c) odkazy na příslušné specifikace a postupy zkoušení;d) výsledky zkoušek, včetně pozorování a výpočtů, a odkazy na veškeré analytické certifikáty;e) data zkoušení;f) identifikace osob, které zkoušky provedly;g) identifikace osob, které zkoušky a případně výpočty ověřily;h) jednoznačný výrok o schválení nebo zamítnutí (nebo jiné rozhodnutí o stavu) s uvedením data a s podpisem odpovědné osoby;i) odkaz na použité zařízení. 3.Referenční standardy musí být vhodné pro zamýšlený účel. Musí být zdokumentován stav jejich kvalifikace nebo certifikace. Pokud existují, musí být jako primární referenční standardy přednostně používány lékopisné referenční standardy z oficiálně uznaného zdroje; jinak to musí být řádně zdůvodněno. Použití sekundárních standardů musí být zdokumentováno a musí být prokázána jejich návaznost na primární standardy. Lékopisné materiály musí být používány pro účel popsaný v příslušné monografii, pokud relevantní příslušný orgán neschválil jiné použití. 4.Materiály používané pro zkoušky kontroly jakosti, jako jsou zkoumadla, živné půdy, skleněné nádobí a referenční standardy, musí být vhodné kvality a musí být používány v souladu s návodem výrobce; jinak to musí být odborně zdůvodněno. U zkoumadel a živných půd musí být na štítku uvedeno datum jejich exspirace a podmínky jejich uchovávání. V případě potřeby se při přejímce nebo před použitím zváží ověření nebo zkouška totožnosti. 5.Zvířata používaná při zkoušení složek, materiálů nebo přípravků musí být, je-li to třeba, před použitím ponechána v karanténě. Musí být chována a kontrolována tak, aby bylo zajištěno, že budou způsobilá pro zamýšlené použití. Kromě toho musí být identifikována a musí se vést záznamy o jejich používání. 6.Použité mikrobiologické půdy a kmeny musí být dekontaminovány podle standardního postupu a likvidovány způsobem zabraňujícím křížové kontaminaci.

Článek 36 Článek 36 Průběžný program stability 1.Po udělení registrace se musí zavést program s cílem ověřit, zda veterinární léčivý přípravek za příslušných podmínek pro uchovávání uvedených v registraci a v obalu, v němž se má prodávat, po celou dobu doby použitelnosti i nadále splňuje specifikace (dále jen průběžný program stability). 2.Průběžný program stability musí být popsán v písemném protokolu, v němž musí být mimo jiné uveden počet šarží, zkušební metody, které budou použity, kritéria přijatelnosti a zkušební intervaly. Metodika v průběžném programu stability se může lišit od přístupu použitého k získání dat o stabilitě předložených v žádosti o registraci (např. různá četnost zkoušek) za předpokladu, že je odůvodněná. 3.Průběžné studie stability se musí obvykle provádět na konečném přípravku tak, jak byl propuštěn výrobcem, není-li řádně zdůvodněn jiný přístup. Pokud jsou meziprodukty nebo nerozplněné přípravky uchovávány po delší období, zváží se, zda by do průběžného programu stability neměly být zahrnuty šarže, které byly vyrobeny z materiálů uchovávaných po delší období. Studie stability u rekonstituovaného přípravku nemusí být v rámci průběžného programu stability prováděny. 4.Počet šarží a četnost zkoušek musí být dostatečné pro provedení analýzy trendů a musí se zohlednit rizika, jako jsou významné změny ve výrobě nebo významné odchylky, přepracování nebo opětovné zpracování. Do průběžného programu stability se musí zahrnout minimálně jedna šarže za rok od každé síly a od každého typu obalu, s výjimkou případů, kde v daném roce nebyla vyrobena žádná šarže nebo je jinak zdůvodněna odlišná četnost. Četnost zkoušek lze upravit zejména v případech, kdy průběžné sledování stability vyžaduje zkoušení za použití zvířat a nejsou k dispozici žádné vhodné alternativní techniky. Přístupy bracketing a matrixing lze uplatnit, pokud jsou v protokolu odborně zdůvodněny. 5.Výsledky průběžných studií stability musí být pravidelně přezkoumávány a musí být k dispozici klíčovým pracovníkům, zejména kvalifikované osobě. Musí být uchováváno shrnutí všech vytvořených dat.

Článek 37 Článek 37 Technický transfer zkušebních metod 1.Před transferem zkušební metody musí transferující místo ověřit, že zkušební metoda je v souladu s registrací a příslušnými regulačními požadavky. 2.Transfer zkušebních metod z jedné laboratoře (transferující laboratoř) do druhé laboratoře (přijímající laboratoř) musí být popsán v podrobném protokolu. 3.Protokol o transferu musí mimo jiné obsahovat tyto prvky: a) identifikaci zkoušení, které má být prováděno, a příslušných zkušebních metod, které budou transferovány;b) identifikaci požadavků na specifické školení;c) identifikaci standardů a zkoušených vzorků;d) identifikaci zvláštních podmínek přepravy a uchovávání zkoušených položek;e) kritéria přijatelnosti. 4.Odchylky od protokolu musí být prošetřeny před uzavřením procesu technického transferu. Zpráva o technickém transferu musí zdokumentovat srovnání výsledků procesu a musí případně identifikovat oblasti vyžadující další revalidaci zkušební metody.

Článek 38 Článek 38 Kvalifikovaná osoba 1.Každé místo výroby veterinárních léčivých přípravků v Unii musí mít alespoň jednu kvalifikovanou osobu. 2.Za účelem splnění povinnosti stanovené v čl. 97 odst. 6 nařízení (EU) 2019/6 musí kvalifikovaná osoba ověřit alespoň tyto aspekty: a) zdroj a specifikace materiálů používaných při výrobě veterinárních léčivých přípravků a obalových materiálů jsou v souladu s registrací;b) léčivé látky byly vyrobeny v souladu se správnou výrobní praxí a distribuovány v souladu se správnou distribuční praxí;c) v příslušných případech je virová a mikrobiální bezpečnost a status TSE (přenosné spongiformní encefalopatie) všech materiálů použitých při výrobě v souladu s registrací;d) všechny výrobní kroky, včetně kontrol a zkoušek, byly provedeny v souladu s registrací a v místě výroby schváleném v této registraci a v souladu se správnou výrobní praxí;e) byly provedeny všechny požadované průběžné výrobní kontroly a další kontroly, včetně monitoringu prostředí, a existují o nich náležité záznamy;f) data ze zkoušek kontroly jakosti konečného přípravku prokazují soulad s příslušnými specifikacemi nebo v příslušném případě s programem zkoušení pro propouštění v reálném čase;g) průběžná data o stabilitě nadále podporují certifikaci;h) byl vyhodnocen dopad veškerých odchylek od výrobního procesu nebo zkoušení a uskutečnily se veškeré doplňující kontroly a zkoušky;i) byl vyhodnocen dopad veškerých změn výrobního procesu nebo zkoušení a uskutečnily se veškeré doplňující kontroly a zkoušky;j) audity míst výroby a míst podílejících se na výrobě nebo zkoušení léčivých látek podporují certifikaci šarže;k) jsou zavedena opatření týkající se provádění externě zajišťované výroby nebo zkoušení, jak je stanoveno v ujednáních o subdodávkách;l) byla dokončena veškerá šetření týkající se záležitostí, které mohou mít vliv na jakost certifikované šarže, a to v míře dostatečné pro podporu certifikace šarže;m) program vnitřních inspekcí je aktivní. Kvalifikovaná osoba, která nese odpovědnost za zajištění toho, aby byla provedena ověření uvedená v prvním pododstavci, může těmito úkoly pověřit příslušně vyškolené pracovníky nebo třetí strany. 3.Kvalifikovaná osoba musí mít přístup k veškeré dokumentaci týkající se kroků, za něž přebírá odpovědnost, včetně podrobností o registraci nezbytných k posouzení toho, zda byly splněny příslušné požadavky, a příslušných dat o celém výrobním procesu veterinárního léčivého přípravku, včetně případných dovozních činností. 4.Pokud se na posouzení jedné šarže veterinárního léčivého přípravku podílí více než jedna kvalifikovaná osoba, musí být jasně písemně stanoveno rozdělení odpovědnosti mezi nimi, včetně podrobností o odpovědnosti za posouzení případných odchylek. 5.Kvalifikovaná osoba může vycházet z auditů provedených třetími stranami, které potvrzují soulad se správnou výrobní praxí v konkrétních místech výroby. V takových případech se použijí požadavky stanovené v článku 43. Kvalifikovaná osoba musí mít přístup k veškeré dokumentaci, která je relevantní pro přezkum výsledku auditu. Pro schválení zprávy z auditu musí kvalifikovaná osoba vzít v úvahu: a) zda zpráva o auditu zohledňuje obecné požadavky na správnou výrobní praxi, jako je například systém řízení jakosti a postupy pro výrobu a kontrolu jakosti vztahující se k dodávanému přípravku, s dostatečnou mírou podrobnosti, aby bylo možné dospět k závěru, že příslušné činnosti, jichž se audit týká, jsou v souladu s registrací a správnou výrobní praxí;b) v případě externě zajišťovaných činností, zda byl ověřen soulad s registrací a se správnou výrobní praxí.

Článek 39 Článek 39 Certifikace a propouštění šarží 1.Šarže veterinárních léčivých přípravků mohou být propuštěny k prodeji nebo dodávce na trh pouze poté, co kvalifikovaná osoba – prostřednictvím zprávy o kontrole – potvrdí, že každá šarže veterinárního léčivého přípravku byla vyrobena a zkoušena v souladu s požadavky registrace a správné výrobní praxe. Certifikaci může provádět pouze kvalifikovaná osoba výrobce popsaného v registraci. Vzor certifikátu o propuštění šarže je uveden v příloze VIII. 2.Kvalifikovaná osoba může vycházet ze zkoušení pro propouštění v reálném čase nebo z parametrického propouštění pouze tehdy, jsou-li splněny podmínky a požadavky stanovené v příloze IX. 3.Doklad o certifikaci uvedené v odstavci 1 zaznamená kvalifikovaná osoba v registru nebo v rovnocenném dokumentu stanoveném k tomuto účelu. Registr nebo rovnocenný dokument musí být průběžně aktualizován a musí být nadále k dispozici příslušnému orgánu jeden rok po uplynutí data exspirace šarže, ke které se vztahuje, nebo alespoň pět let po certifikaci šarže kvalifikovanou osobou, podle toho, které období je delší. 4.Kvalifikovaná osoba, která provádí certifikaci šarže veterinárního léčivého přípravku, může převzít plnou odpovědnost za všechny fáze výroby šarže nebo může tuto odpovědnost sdílet s jinými kvalifikovanými osobami, které potvrdily soulad konkrétních kroků při výrobě a kontrole šarže. Provádí-li místo výroby pouze operace částečné výroby, musí kvalifikovaná osoba v tomto místě přinejmenším potvrdit, že operace prováděné v tomto místě výroby byly provedeny v souladu se správnou výrobní praxí a podmínkami písemné dohody, v níž jsou podrobně popsány operace, za něž je místo výroby odpovědné. Částečná výroba smí probíhat pouze v místě výroby schváleném v souladu s registrací. Vzor konfirmace částečné výroby je uveden v příloze VIII. 5.Pokud různé šarže konečného přípravku pocházejí z téže šarže nerozplněného přípravku, může být certifikace různých šarží konečného přípravku založena na zkoušení kontroly jakosti předtím certifikované šarže za předpokladu, že je to odůvodněno na základě zásad řízení rizik pro jakost. Kvalifikovaná osoba musí ověřit alespoň tyto prvky: a) byly splněny příslušné požadavky, jimiž se řídí uchovávání nerozplněného přípravku před balením;b) šarže konečného přípravku byla uchovávána a případně přepravována souladu s požadovanými podmínkami;c) zásilka zůstala zabezpečená a neexistuje žádný důkaz jejího porušení během uchovávání a přepravy;d) byla stanovena identifikace přípravku;e) zkoušené vzorky jsou reprezentativní pro všechny šarže konečného přípravku vyrobené z šarže nerozplněného přípravku. 6.Pokud kvalifikovaná osoba certifikuje šarži veterinárního léčivého přípravku v souladu s odstavcem 1, přidělí této šarži propouštěcí status prostřednictvím formálního a jednoznačného oznámení místu výroby, které přípravek propouští. 7.Dokud šarži nebude přidělen propouštěcí status uvedený v odstavci 6, musí zůstat v místě výroby nebo musí být přepravována v karanténě na jiné místo výroby, které bylo k tomuto účelu schváleno. Musí se zavést bezpečnostní opatření, jimiž se zajistí, že necertifikované šarže nebudou propuštěny. Tato bezpečnostní opatření mohou být fyzické povahy (uplatnění segregace a značení) nebo elektronické povahy (používání validovaných systémů řízených počítačem). Když dochází k přesunu necertifikovaných šarží z jednoho schváleného místa výroby do druhého, musí se zachovat bezpečnostní opatření bránící předčasnému propuštění.

4) šarží vymezené množství materiálů nebo produktu, zpracované ve stejném procesu nebo v sérii procesů tak, že se předpokládá jeho homogenita. Pro kontrolu konečného přípravku zahrnuje šarže veterinárního léčivého přípravku všechny jednotky lékové formy zhotovené ze stejné výchozí dávky materiálů a prošly jednou sérií výrobních operací nebo jednou sterilizační operací nebo, v případě kontinuálního výrobního procesu, všechny jednotky vyrobené za daný časový úsek. V případě kontinuální výroby odpovídá šarže vymezené části výroby, charakterizované její zamýšlenou homogenitou;

Článek 40 Článek 40 Další požadavky na dovoz veterinárních léčivých přípravků 1.Za účelem splnění povinnosti stanovené v čl. 97 odst. 7 nařízení (EU) 2019/6 smí certifikace kvalifikovanou osobou proběhnout až po fyzickém dovozu. Místo fyzického dovozu a místo kvalifikované osoby odpovědné za certifikaci/konfirmaci musí být povoleno v souladu s čl. 88 odst. 1 nařízení (EU) 2019/6. 2.Odběr vzorků dováženého přípravku musí být pro danou šarži plně reprezentativní. Vzorky požadované pro zkoušení dovážené šarže i referenční a/nebo retenční vzorky mohou být odebrány buď po dodání do Unie, nebo je lze odebrat v místě výroby ve třetí zemi v souladu se zdokumentovaným postupem. Odpovědnosti ve vztahu k odběru vzorků se musí být vymezit v písemné dohodě uzavřené mezi místy výroby. Veškeré vzorky odebrané mimo Unii se musí přepravovat za přepravních podmínek odpovídajících šarži, kterou reprezentují. 3.V případě, že se odběr vzorků uskutečňuje v místě výroby ve třetí zemi, musí být zdokumentovaný postup uvedený v odstavci 2 odůvodněn v souladu se zásadami řízení rizik pro jakost a musí zahrnovat alespoň tyto prvky: a) audity výrobních činností, včetně odběru vzorků, v místě výroby ve třetí zemi a hodnocení následných přepravních kroků šarže i vzorků, s cílem zajistit, aby vzorky byly pro dováženou šarži reprezentativní;b) komplexní analýzu podporující závěr, že vzorky odebrané ve třetí zemi jsou pro šarži po dovozu reprezentativní, která musí obsahovat alespoň následující:popis postupu odběru vzorků, popis přepravních podmínek vzorku a dovážené šarže; veškeré rozdíly se musí zdůvodnit, srovnávací analýzu vzorků odebraných ve třetí zemi a vzorků odebraných po dovozu. Případy nesrovnalostí nebo odklonu od trendů musí být zdokumentovány a prošetřeny, zohlednění časového intervalu mezi odběrem vzorků a dovozem šarže a vytvoření dat podporujících příslušné stanovené limity; c) musí se provádět náhodná periodická analýza vzorků odebraných po dovozu na podporu trvalé spolehlivosti vzorků odebraných ve třetí zemi;d) před certifikací každé šarže musí být zkontrolovány podmínky uchovávání a přepravy konečného přípravku a vzorků;e) dokumentace šarže dodaná místem výroby ve třetí zemi musí být ve formátu a jazyce, který je pro dovozce srozumitelný;f) v místě výroby odpovědném za certifikaci musí být k dispozici ke kontrole příslušná objednávková a dodací dokumentace;g) jsou-li šarže rozděleny a dílčí množství dovážena odděleně, musí být ověřena a zdokumentována bilance množství. Veškeré nesrovnalosti se musí prošetřit na odpovědnost kvalifikované osoby odpovědné za certifikaci šarže;h) místo výroby odpovědné za certifikaci musí zajistit, aby byl zaveden průběžný program stability a aby byly odebírány referenční a retenční vzorky. Průběžný program stability může být prováděn v místě výroby ve třetí zemi. 4.Místo výroby odpovědné za certifikaci musí výrobce ze třetí země kvalifikovat a provádět pravidelné monitorování, a to i prostřednictvím auditů na místě, aby byl zajištěn soulad se správnou výrobní praxí a registrací.

Článek 41 Článek 41 Přebalovací operace

Článek 42 Článek 42 Zacházení s neplánovanými odchylkami

Článek 43 Článek 43 Požadavky na externě zajišťované činnosti 1.Externí zajišťování operací vztahujících se k výrobě nebo kontrole veterinárních léčivých přípravků musí probíhat na základě písemné smlouvy, v níž jsou jednoznačně stanoveny odpovědnosti obou stran. 2.Výrobce (dále jen objednatel) musí posoudit vhodnost dodavatele (dále jen příjemce smlouvy) pro provádění externě zajišťovaných činností. 3.Objednatel musí zajistit, aby byly příjemci smlouvy předány odpovídající informace pro provedení externě zajišťovaných činností a aby si byl příjemce smlouvy vědom veškerých problémů spojených s přípravkem nebo prací, které by mohly představovat nebezpečí pro prostory, zařízení, pracovníky, ostatní materiály či ostatní přípravky. 4.Smlouva musí zahrnovat ještě tyto další aspekty: a) příjemce smlouvy musí dodržovat správnou výrobní praxi;b) příjemce smlouvy musí objednateli a příslušným orgánům v souvislosti s externě zajišťovanými činnostmi umožnit provedení auditů nebo kontrol;c) veškeré záznamy týkající se externě zajišťovaných činností a referenční vzorky se buď musí předat objednateli, nebo k nim objednateli musí být poskytnut přístup;d) příjemce smlouvy nesmí předávat třetí straně žádnou práci, která mu byla v rámci smlouvy svěřena, bez předchozího písemného souhlasu objednatele. 5.Objednatel musí záznamy a výsledky související s externě zajišťovanými činnostmi přezkoumávat a vyhodnocovat a v případě potřeby musí přijmout příslušná opatření.

Článek 44 Článek 44 Závady v jakosti 1.Musí být zaveden systém, který zajistí, aby všechny reklamace související s jakostí, přijaté ústně nebo písemně, byly zaznamenány a důkladně prošetřeny a aby byla provedena náležitá opatření, včetně případného stažení veterinárních léčivých přípravků. 2.Pracovníci odpovědní za vyřizování reklamací souvisejících s jakostí a šetření závad v jakosti musí být nezávislí na marketingových a prodejních odděleních, není-li odůvodněno jinak. Pokud se daného šetření neúčastní kvalifikovaná osoba, která se podílela na certifikaci dotčených šarží, musí o tom být včas informována. 3.Musí být vypracovány provozní postupy popisující kroky, které mají být přijaty po přijetí reklamace související s jakostí. Tyto provozní postupy musí zahrnout alespoň následující: a) určení rozsahu závady v jakosti;b) posouzení rizik představovaných závadou v jakosti;c) identifikaci možných základních příčin závady v jakosti nebo, pokud základní příčinu nelze zjistit, nejpravděpodobnější důvod;d) potřebu vhodných opatření k minimalizaci rizik;e) potřebu nápravných nebo preventivních opatření;f) posouzení dopadu, který by mohlo mít stahování veterinárního léčivého přípravku na jeho dostupnost;g) interní a externí komunikace, které mají být uskutečněny. 4.V případech, že jsou reklamace související s jakostí a podezření na závady v jakosti vyřizovány centrálně v rámci organizace, musí být zdokumentovány úlohy a odpovědnosti jednotlivých zúčastněných stran. 5.Pokud veterinární léčivý přípravek vyrábí subjekt, který není držitelem rozhodnutí o registraci, musí se písemně stanovit úloha a odpovědnosti výrobce, držitele rozhodnutí o registraci a jakýchkoliv dalších relevantních třetích stran. 6.V případě, že byla objevena závada v jakosti určité šarže nebo existuje podezření na takovou závadu, musí být zvážena potřeba kontroly i jiných šarží nebo v některých případech i jiných přípravků, aby se určilo, zda nejsou také ovlivněny. Musí být vyšetřeny šarže, které mohou obsahovat část závadné šarže nebo závadné složky. 7.Vyšetření závady v jakosti musí zahrnovat přezkoumání předešlých hlášení o závadách v jakosti nebo jiných relevantních informací naznačujících specifické nebo opakující se problémy. 8.Prioritou při vyšetřování je zajistit, aby byla přijata vhodná opatření k minimalizaci rizik. Všechna přijatá rozhodnutí a opatření musí odpovídat úrovni rizika a musí být zdokumentována. Účinnost provedených nápravných a preventivních opatření musí být sledována. 9.Závady v jakosti musí být včas hlášeny držiteli rozhodnutí o registraci. V případě potvrzené závady v jakosti, která by mohla vyústit ve stahování přípravku nebo v mimořádné omezení dodávek, musí být informovány rovněž příslušné orgány. Neplánované odchylky popsané v článku 42 nemusí být hlášeny. 10.Opatření k řešení závad v jakosti musí být úměrná rizikům a prioritou musí být ochrana léčených zvířat a bezpečnost uživatelů. Je-li to možné, musí být opatření, která mají být přijata, předem projednána s dotčenými příslušnými orgány.

Článek 45 Článek 45 Stahování přípravků 1.Musí být stanoveny postupy pro stahování přípravků, včetně způsobu, jakým má být stahování zahájeno, kdo má být v případě stahování informován (včetně příslušných orgánů) a jak má být se staženým materiálem nakládáno. Musí být jasně stanovena úloha a úkoly výrobce a držitele rozhodnutí o registraci, pokud jde o zahájení a organizaci stahování. 2.Musí být zajištěno, aby operace stahování bylo možné zahájit okamžitě a kdykoli. V některých případech může být nutné zahájit stahování přípravků dříve, než je zjištěna základní příčina a plný rozsah závady v jakosti, aby byla zajištěna ochrana zdraví spotřebitelů nebo zdraví zvířat. 3.Účinnost postupu stahování musí být pravidelně hodnocena, včetně situací v rámci pracovní doby i mimo pracovní dobu. Musí být zváženo provedení zkušebního stahování a výsledek tohoto hodnocení musí být zdokumentován. 4.Stažené přípravky musí být označeny a uskladněny odděleně na bezpečném místě až do rozhodnutí o jejich dalším osudu. O průběhu stahování musí být až do jeho dokončení vedeny záznamy a musí být vypracována závěrečná zpráva, včetně bilance množství dotčených přípravků nebo šarží, které bylo dodáno na trh, a množství, které se podařilo vrátit zpět. 5.Pokud nejsou nutná urychlená opatření na ochranu zdraví spotřebitelů nebo zvířat, musí být před zahájením stahování informovány všechny dotčené příslušné orgány. Příslušné orgány musí být rovněž informovány v případech, kdy stažení závadné šarže není navrhováno, protože datum exspirace šarže již uplynulo. 6.Kromě stahování mohou být při řízení rizik představovaných závadami v jakosti zvážena další opatření ke snížení rizik, např. předání náležitých informací zdravotnickým pracovníkům. Taková opatření musí být projednána s příslušnými orgány a musí být jimi schválena.

Článek 46 Článek 46 Vstup v platnost a použitelnost

5) nerozplněným přípravkem (bulkem) jakýkoliv přípravek, který prošel všemi stupni zpracování s výjimkou konečného zabalení;

6) meziproduktem částečně zpracovaný materiál, který ještě musí projít dalšími výrobními stupni, než se stane nerozplněným léčivým přípravkem;

7) konečným přípravkem veterinární léčivý přípravek, který prošel všemi stupni výroby, včetně balení do konečných obalů;

8) balením všechny operace, včetně rozplňování (vyjma sterilního plnění) a značení, kterými z nerozplněného léčivého přípravku vznikne konečný přípravek;

9) obalovým materiálem jakýkoliv materiál použitý k balení veterinárního léčivého přípravku, vyjma vnějších obalů používaných k přepravě nebo odeslání. Obalový materiál může odkazovat na vnitřní, nebo vnější obal;

10) průběžnými výrobními kontrolami kontroly prováděné v průběhu výroby za účelem monitorování procesu a, pokud je to nezbytné, i jeho úprav, aby se zajistilo, že přípravek vyhoví požadovaným specifikacím. Součástí průběžných výrobních kontrol je i monitoring prostředí a kontroly zařízení;

Držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit, aby specifikace a pokyny, které obdrží výrobce, byly v souladu s registrací. O změnách specifikací nebo pokynů, které jsou nezbytné pro dosažení souladu se změnou registrace, musí být výrobce neprodleně uvědomen.

Držitel rozhodnutí o registraci musí výrobci urychleně sdělit veškeré informace, které jsou relevantní pro výrobní proces, i veškeré relevantní informace, které mohou mít dopad na jakost, bezpečnost a účinnost veterinárního léčivého přípravku. Výrobce musí držiteli rozhodnutí o registraci sdělit veškeré informace, které byly shromážděny v souvislosti s výrobními činnostmi a které jsou relevantní pro jakost, bezpečnost nebo účinnost veterinárního léčivého přípravku.

Pokud je držitel rozhodnutí o registraci jiný subjekt než výrobce, musí držitel rozhodnutí o registraci vyhodnotit výsledky přezkoumání jakosti přípravku uvedeného v článku 6 a posoudit, zda by mělo být provedeno náležité opatření.

Povinnosti držitele rozhodnutí o registraci a výrobce a jejich povinnosti vůči sobě navzájem musí být vymezeny písemně.

Nařízení Evropského parlamentu a Rady (EU) č. 910/2014 ze dne 23. července 2014 o elektronické identifikaci a službách vytvářejících důvěru pro elektronické transakce na vnitřním trhu a o zrušení směrnice 1999/93/ES (Úř. věst. L 257, 28.8.2014, s. 73 , ELI: http://data.europa.eu/eli/reg/2014/910/oj).

11) kvalifikací proces prokazování toho, že subjekty, prostory, zařízení, média, systémy nebo materiály jsou vhodné pro zamýšlený úkol a mohou poskytnout očekávané výsledky;

12) validací proces prokazování toho, že daná metoda nebo proces jsou vhodné pro zamýšlené použití;

13) referenčním vzorkem vzorek šarže materiálů použitých při výrobě veterinárního léčivého přípravku nebo konečného přípravku, který se uchovává pro účely analýzy, pokud tato potřeba nastane během doby použitelnosti dotčené šarže;

14) retenčním vzorkem vzorek kompletní zabalené jednotky ze šarže konečného přípravku, který se uchovává pro účely identifikace;

15) opětovným zpracováním nové zpracování části nebo celé šarže přípravku nevyhovující jakosti z vymezeného stupně výroby, kdy může být dosaženo vyhovující jakosti jednou nebo vícero dodatečnými operacemi;

16) prostorem se rozumí místo. Určitý soubor místností v budově spojených s výrobou jednoho nebo několika přípravků se společnou vzduchotechnickou jednotkou se považuje za jeden prostor;

17) čistým prostorem prostor, který je konstruován, udržován a kontrolován způsobem, který brání částicové a mikrobiologické kontaminaci;

18) uzavřeným prostorem prostor, který je konstruován (včetně vzduchotechniky a filtrace), udržován a kontrolován způsobem, který brání kontaminaci vnějšího prostředí biologickými nebo jinými agens;

19) odděleným prostorem prostor v rámci místa výroby, který má oddělené skladování, oddělené výrobní prostory se samostatným systémem HVAC (vytápění, větrání a klimatizace), speciální zařízení vyhrazené pouze pro výrobu jednoho typu přípravku se specifickým rizikovým profilem a v němž se uplatňuje omezení pohybu pracovníků a zařízení;

20) propustí uzávěra se vzájemně propojenými zabezpečovacími dveřmi konstruovaná k udržování regulovaného tlaku vzduchu mezi dvěma sousedními místnostmi (zpravidla s odlišnými standardy čistoty vzduchu). Účelem propusti je zabránit průniku částicové a mikrobiologické kontaminace z méně kontrolovaného prostoru. Prokládací box má stejný význam jako propust, ale má obvykle menší velikost;

Výrobci musí mít zaveden komplexní farmaceutický systém jakosti určený k zajištění jakosti veterinárních léčivých přípravků.

Nezbytnou součástí farmaceutického systému jakosti musí být soulad se správnou výrobní praxí a s registrací.

21) uzavřeným systémem systém, který je koncipovaný a provozovaný tak, aby přípravek nebo materiál nebyl vystaven působení okolního prostředí. Do uzavřeného systému lze vložit materiály, ale toto přidání musí být provedeno tak, aby přípravek nebyl vystaven působení okolního prostředí (např. pomocí sterilních spojovacích prostředků nebo fúzních systémů). Může být nutné uzavřený systém otevřít (např. pro instalaci filtru nebo vytvoření spojení), ale prostřednictvím sanitačního nebo sterilizačního kroku je před použitím v procesu vrácen do uzavřeného stavu;

22) křížovou kontaminací se rozumí kontaminace materiálu nebo přípravku jiným materiálem nebo přípravkem;

23) izolátorem se rozumí oddělený prostor, který může být uvnitř reprodukovatelně biologicky dekontaminován, s vnitřní pracovní zónou splňující podmínky čistoty třídy A, zajišťující nenarušenou nepřetržitou izolaci vnitřního prostoru od vnějšího prostředí (např. vzduchu okolní čisté místnosti a pracovníků). Existují dva hlavní typy izolátorů:a) uzavřené izolátorové systémy, které vylučují vnější kontaminaci vnitřního prostoru izolátoru tím, že materiál je přepravován aseptickým spojením do pomocného zařízení, a nikoli použitím otvorů do okolního prostředí. Uzavřené systémy zůstávají po celou dobu prováděných operací utěsněny;b) otevřené izolátorové systémy, které jsou navrženy tak, aby umožňovaly průběžný nebo poloprůběžný vstup nebo výstup materiálů během operací jedním nebo více otvory. Otvory jsou projektovány (např. za použití nepřetržitého přetlaku) tak, aby se vyloučil vstup vnějších kontaminantů do izolátoru;

a) uzavřené izolátorové systémy, které vylučují vnější kontaminaci vnitřního prostoru izolátoru tím, že materiál je přepravován aseptickým spojením do pomocného zařízení, a nikoli použitím otvorů do okolního prostředí. Uzavřené systémy zůstávají po celou dobu prováděných operací utěsněny;

b) otevřené izolátorové systémy, které jsou navrženy tak, aby umožňovaly průběžný nebo poloprůběžný vstup nebo výstup materiálů během operací jedním nebo více otvory. Otvory jsou projektovány (např. za použití nepřetržitého přetlaku) tak, aby se vyloučil vstup vnějších kontaminantů do izolátoru;

24) kampaňovou výrobou výroba série šarží téhož přípravku v sekvenci za danou dobu, po níž následuje přísné dodržení předem stanovených kontrolních opatření před výrobou jiného přípravku. Použití stejného zařízení pro různé přípravky je při kampaňové výrobě možné za předpokladu, že se uplatní náležitá kontrolní opatření;

25) aseptickým zpracováním / aseptickou výrobou zpracovatelské nebo výrobní činnosti prováděné za podmínek, které zabraňují kontaminaci;

26) karanténou izolace – fyzická nebo jiným účinným způsobem – materiálů, meziproduktů a nerozplněných nebo konečných přípravků v době rozhodování o jejich propuštění, nebo zamítnutí;

27) bilancí srovnání množství přípravku nebo materiálů teoreticky a skutečně vyrobených nebo použitých, s přihlédnutím k obvyklé odchylce;

28) bracketingem přístup, při němž jsou zkoušeny nebo validovány pouze extrémy určitých předem stanovených faktorů. Návrh předpokládá, že validace všech meziúrovní je pokryta zkouškami nebo validací extrémů;

29) matrixingem přístup, při němž se ve stanoveném časovém bodě zkouší pro všechny kombinace faktorů jedna podmnožina celkového počtu možných vzorků a v následujícím časovém bodě se zkouší pro všechny kombinace faktorů další podmnožina vzorků. Výsledky každé podmnožiny vzorků se považují za reprezentativní pro všechny vzorky v daném časovém bodě;

30) výrazem podepsán záznam osoby, která provedla určitý krok či revizi. Tento záznam může mít podobu iniciál, úplného vlastnoručního podpisu, osobní pečetě nebo zaručeného elektronického podpisu definovaného v čl. 3 bodě 11 nařízení Evropského parlamentu a Rady (EU) č. 910/2014Nařízení Evropského parlamentu a Rady (EU) č. 910/2014 ze dne 23. července 2014 o elektronické identifikaci a službách vytvářejících důvěru pro elektronické transakce na vnitřním trhu a o zrušení směrnice 1999/93/ES (Úř. věst. L 257, 28.8.2014, s. 73 , ELI: http://data.europa.eu/eli/reg/2014/910/oj). .

Koncepce farmaceutického systému jakosti musí být založena na těchto zásadách řízení rizik:

a) hodnocení rizik pro jakost je založeno na odborných znalostech, zkušenostech s procesem a v konečném důsledku spojeno s ochranou uživatele a bezpečností léčených zvířat;

b) pracnost, formálnost a dokumentace procesu řízení rizik pro jakost jsou úměrné úrovni rizika.

Přestože některé aspekty systému mohou platit pro celý podnik, farmaceutický systém jakosti musí být vyvinut a zaveden na úrovni konkrétních lokalit.

Při vývoji nového farmaceutického systému jakosti či při úpravě stávajícího systému se musí přihlédnout k velikosti podniku a složitosti příslušných činností. Za zajištění efektivnosti farmaceutického systému jakosti nese konečnou odpovědnost vrcholné vedení, které musí za tímto účelem zajistit přidělení odpovídajících zdrojů.

Farmaceutický systém jakosti musí být řádně zdokumentován a jeho efektivnost musí být sledována.

Farmaceutický systém jakosti musí zajišťovat, aby:

a) byl k dispozici dostatečný počet pracovníků s potřebnou kvalifikací a odpovídajícím proškolením a aby byla jasně rozdělena odpovědnost, včetně manažerské odpovědnosti;

b) prostory a zařízení byly vhodné pro zamýšlené použití a byly náležitě udržovány;

c) byl k dispozici odpovídající systém dokumentace, který zajišťuje, aby pro materiály používané při výrobě veterinárního léčivého přípravku, meziproduktu, nerozplněného přípravku a konečného přípravku byly stanoveny příslušné specifikace, aby byly jasně vymezeny postupy pro výrobu a kontrolu jakosti a aby byly vedeny náležité záznamy;

d) byla zavedena opatření pro výběr a monitorování dodavatelů;

e) výrobní proces byl systematicky přezkoumáván, aby bylo zaručeno, že je schopen konzistentně dodávat přípravek požadované jakosti v souladu s příslušnými specifikacemi a registrací;

f) byly prováděny náležité kontroly meziproduktů a jakékoli jiné průběžné výrobní kontroly a validace;

g) veterinární léčivé přípravky nebyly prodávány a distribuovány, dokud kvalifikovaná osoba neosvědčí, že každá výrobní šarže byla vyrobena a zkontrolována v souladu s požadavky registrace a v souladu se správnou výrobní praxí;

h) výsledky monitorování přípravků a procesů byly brány v úvahu při propouštění šarží a šetření odchylek;

i) byly co nejdříve zjištěny závady v jakosti, odchylky a jiné problémy nebo neobvyklé události, které mohou mít dopad na jakost veterinárního léčivého přípravku, aby byly prošetřeny příčiny a byla realizována náležitá nápravná a/nebo preventivní opatření. Účinnost takových opatření musí být monitorována a hodnocena;

j) byla uplatňována opatření pro prospektivní hodnocení plánovaných změn a jejich schválení před jejich zavedením, s přihlédnutím k platným regulačním požadavkům, i pro následné hodnocení zavedených změn (systém řízení změn);

k) byly zavedeny procesy k zajištění náležitého řízení externě zajišťovaných činností;

l) znalosti o přípravku a jeho výrobě byly řádně řízeny v průběhu celého životního cyklu veterinárního léčivého přípravku, a zejména v souvislosti s převodem činností a zaváděním změn výrobního procesu nebo kontrolních postupů;

m) existoval postup pro provádění vnitřních inspekcí a/nebo auditů jakosti, které pravidelně hodnotí účinnost farmaceutického systému jakosti.

Přezkoumání jakosti přípravku se musí provádět a dokumentovat každoročně pro každý veterinární léčivý přípravek, přičemž se berou v úvahu předchozí přezkoumání, a musí zahrnovat alespoň:

a) přezkoumání materiálů používaných ve výrobním procesu, zejména materiálů z nových zdrojů;

b) přezkoumání dohledatelnosti léčivých látek v dodavatelském řetězci;

c) přezkoumání výsledků kritických průběžných výrobních kontrol a zkoušek konečných přípravků;

d) přezkoumání všech šarží, které nevyhověly stanovené specifikaci (stanoveným specifikacím), a jejich prošetření;

e) přezkoumání významných odchylek nebo neshod, jejich prošetření a účinnosti přijatých následných nápravných a preventivních opatření;

f) přezkoumání změn provedených ve výrobním procesu nebo v analytických metodách;

g) přezkoumání předložených, povolených nebo zamítnutých změn registrace ovlivňujících jakost a přezkoumání povinností po uvedení na trh ovlivňujících jakost, včetně povinností týkajících se veterinárních léčivých přípravků určených výhradně na vývoz;

h) přezkoumání výsledků programu sledování stability a veškerých nežádoucích trendů;

i) přezkoumání s jakostí souvisejících případů vracení, reklamací a stahování a šetření provedených v danou dobu;

j) přezkoumání přiměřenosti jakýchkoli dalších nápravných opatření vztahujících se k přípravku, procesu nebo zařízení;

k) přezkoumání stavu kvalifikací příslušného zařízení a médií, například HVAC, vody nebo stlačených plynů;

l) přezkoumání veškerých smluvních ujednání o externě zajišťovaných činnostech s cílem zajistit jejich aktuálnost.

Pro provádění a hodnocení přezkoumání jakosti přípravku musí být stanoveny postupy, jejichž účinnost musí být ověřena v rámci vnitřních inspekcí uvedených v článku 7. Přezkoumání jakosti přípravku lze seskupovat podle typu přípravku (např. pro pevné lékové formy, tekuté lékové formy, sterilní přípravky), pokud je to odborně zdůvodněno.

Výsledky přezkoumání jakosti přípravku musí být vyhodnoceny a musí se posoudit, zda je třeba provést nápravná a/nebo preventivní opatření nebo revalidaci. V příslušném případě musí být zváženy možnosti pro zlepšení v oblasti jakosti.

Musí být prováděny vnitřní inspekce s cílem sledovat provádění opatření týkajících se pracovníků, prostor, zařízení, dokumentace, výroby, kontroly jakosti, propouštění šarží a opatření pro vyřizování s jakostí souvisejících případů reklamací a stahování s cílem ověřit jejich vhodnost k zajištění toho, aby veterinární léčivé přípravky splňovaly požadované normy jakosti a byly v souladu s registrací a správnou výrobní praxí.

Vnitřní inspekce musí být prováděny v předem stanovených intervalech osobami, které nejsou zapojeny do auditovaných činností.

O vnitřních inspekcích musí být pořízeny záznamy. Tyto zprávy musí obsahovat zjištění učiněná během inspekce a v příslušném případě návrhy nápravných opatření. O následně uskutečněných opatřeních musí být rovněž pořízeny záznamy.

Musí se provádět pravidelné přezkoumání fungování farmaceutického systému jakosti za účasti členů vrcholného vedení s cílem určit příležitosti ke zlepšení veterinárních léčivých přípravků, výrobního procesu a samotného systému.

V každém místě výroby musí být k dispozici dostatečný počet pracovníků s potřebnými kvalifikacemi a praktickými zkušenostmi s ohledem na zamýšlené operace. Individuální odpovědnosti pracovníků musí být jasně stanoveny.

Vrcholné vedení musí jmenovat klíčové pracovníky, včetně kvalifikovaných osob uvedených v článku 97 nařízení (EU) 2019/6, vedoucího pracovníka odpovědného za výrobu, vedoucího pracovníka odpovědného za kontrolu jakosti a v příslušném případě vedoucího pracovníka odpovědného za jištění jakosti nebo vedoucího jednotky jakosti. Tyto osoby musí mít k plnění svých povinností k dispozici dostatečné zdroje.

Povinnosti klíčových pracovníků musí být jasně vymezeny v popisech práce. Hierarchické vztahy musí být vymezeny v organizačním schématu. Nesmí existovat žádné nepokryté oblasti nebo nevysvětlené překrývání kompetencí. Vedoucí pracovník odpovědný za výrobu nese odpovědnost za činnosti uvedené v kapitole VI a rovněž za školení pracovníků a za kvalifikaci a údržbu zařízení a prostor používaných k výrobě. Vedoucí pracovník odpovědný za kontrolu jakosti odpovídá za operace kontroly jakosti stanovené v kapitole VII a za školení pracovníků.

Vedoucí pracovníci odpovědní za výrobu a za kontrolu jakosti musí být na sobě navzájem nezávislí. Ve velkých organizacích může být nezbytné některé z jejich úkolů přenést na další pracovníky. Toto přenesení úkolů však neznamená přenesení odpovědnosti. Kromě toho může být v závislosti na velikosti a organizační struktuře podniku jmenován samostatný vedoucí pracovník odpovědný za jištění jakosti nebo vedoucí jednotky jakosti. V takovém případě mohou vedoucí pracovníci odpovědní za výrobu a za kontrolu jakosti sdílet své odpovědnosti s vedoucím pracovníkem odpovědným za jištění jakosti nebo s vedoucím jednotky jakosti.

Odborní poradci musí mít náležité vzdělání, školení a zkušenosti, aby byli schopni poradit ve věci, pro kterou byly jejich služby vyžádány. O kvalifikacích a typu služeb poskytovaných odbornými poradci musí být vedeny záznamy.

Všem pracovníkům musí být poskytnuto úvodní a následně průběžné školení týkající se přidělených úkolů. Pracovníkům, kteří při pracovních povinnostech vstupují do výrobních a skladovacích prostor nebo do kontrolních laboratoří, a dalším pracovníkům, jejichž činnost by mohla mít vliv na jakost přípravku, musí být poskytnuto školení o farmaceutickém systému jakosti a správné výrobní praxi. Pracovníkům pracujícím v prostorech, kde hrozí kontaminace, například v čistých prostorech nebo v prostorech, kde se manipuluje s vysoce účinnými, toxickými, infekčními nebo senzibilizujícími materiály, musí být poskytnuto zvláštní školení. Školení musí zahrnovat rovněž hygienické programy uvedené v článku 11.

Praktická účinnost školení se musí pravidelně vyhodnocovat. O školeních musí být vedeny záznamy.

Musí být zavedeny podrobné hygienické programy přizpůsobené různým potřebám daného místa výroby. Tyto programy musí zahrnovat postupy týkající se zdravotního stavu, hygienických návyků a oblékání pracovníků. Zvláštní pozornost se musí věnovat hygienickým opatřením nezbytným pro výrobu sterilních a biologických přípravků. Všechny osoby, které vstupují do výrobních a kontrolních prostor, musí přísně dodržovat hygienické postupy.

Pracovníci musí mít možnost lékařské prohlídky při nástupu a následného sledování zdravotního stavu úměrného rizikům vyplývajícím ze specifických vlastností vyráběného přípravku a vykonávané práce. Pracovníci musí být vyzýváni k tomu, aby výrobci oznámili svůj zdravotní stav, který by mohl ovlivnit jakost přípravků.

Do výroby veterinárních léčivých přípravků nesmí být pokud možno zapojena žádná osoba postižená infekční chorobou nebo mající otevřené léze na nepokryté části těla.

Každá osoba vstupující do výrobních prostor musí mít na sobě ochranný oděv odpovídající povaze prováděných činností, který se podle potřeby musí měnit. Oděv a jeho kvalita musí být vhodné pro daný proces a třídu pracovního prostoru. Musí být nošen tak, aby chránil operátora a daný přípravek před rizikem kontaminace.

Musí být zabráněno přímému kontaktu rukou operátora s exponovaným přípravkem a s jakoukoli částí zařízení, která přichází do styku s přípravkem.

Ve výrobních a skladových prostorech je zakázáno jíst, pít, žvýkat nebo kouřit a nesmí zde být uloženy potraviny, nápoje, kuřácké potřeby nebo léky k osobní potřebě. Zakázáno je rovněž jakékoliv nehygienické chování ve výrobních prostorech nebo v kterýchkoliv dalších prostorech, kde by to mohlo nepříznivě ovlivnit jakost přípravku.

Návštěvníci nebo nevyškolení pracovníci nesmí být zpravidla do prostor pro výrobu a kontrolu jakosti vpouštěni. Je-li jejich vstup nutný, musí být návštěvníci nebo nevyškolení pracovníci předem poučeni, zejména o osobní hygieně a o předepsaném ochranném oděvu, a musí být pod pečlivým dohledem.

Prostory používané k výrobě nebo dovozu veterinárních léčivých přípravků musí být vhodné pro zamýšlené operace. Prostory musí být konkrétně navrženy nebo upraveny, vybaveny, provozovány, čistěny a udržovány tak, aby se minimalizovala možnost vnější kontaminace, křížové kontaminace, riziko chyb a jakékoli nepříznivé působení na jakost přípravků.

Prostory musí být navrženy a vybaveny tak, aby zajišťovaly nejvyšší možnou ochranu před vnikáním hmyzu nebo jiných živočichů. Musí být zavedena opatření k zabránění vstupu nepovolaných osob.

Prostory pro výrobu, skladování a kontrolu jakosti nesmí používat jako průchozí komunikaci pracovníci, kteří v těchto prostorech nepracují.

Vhodným designem prostor a používanými postupy musí být zabráněno křížové kontaminaci. Opatření k zabránění křížové kontaminace musí být přiměřená rizikům. K posouzení a kontrole rizik musí být použity zásady řízení rizik pro jakost.

V závislosti na úrovni rizika a na základě výsledku posouzení řízení rizik pro jakost může být nutné vyhradit prostory a zařízení pro výrobní nebo balicí operace pro určitý přípravek nebo třídu přípravků. Vyhrazené prostory jsou požadovány v případě, že dané riziko není možné přiměřeně kontrolovat provozními nebo technickými opatřeními.

Prostory musí být navrženy tak, aby výroba probíhala v prostorech vzájemně propojených a logicky seřazených podle sledu operací a podle požadavků na třídy čistoty.

Pracovní prostory a prostory pro uložení rozpracovaných materiálů musí být náležitě uspořádány, aby se minimalizovalo riziko záměn jednotlivých přípravků nebo jejich složek, aby se zabránilo křížové kontaminaci a aby se minimalizovalo riziko, že dojde k opomenutí výrobního nebo kontrolního kroku nebo k jeho chybnému provedení.

Tam, kde jsou materiály používané při výrobě veterinárních léčivých přípravků, meziprodukty nebo nerozplněné přípravky vystaveny vnějšímu prostředí, musí být vnitřní povrchy prostoru (stěny, podlahy a stropy) hladké, nepopraskané a bez otevřených spár, nesmí se z nich uvolňovat částice a musí umožňovat účinné čistění a kde je třeba, i dezinfekci.

Potrubí, osvětlení, vzduchotechnické výustky a ostatní technická zařízení musí být navrženy a provedeny tak, aby nevznikaly obtížně čistitelné výklenky. Pokud je to možné, musí být tato technická zařízení přístupná pro údržbu mimo výrobní prostory.

Výlevky musí být dostatečně dimenzované a musí mít vpustě opatřené sifony. Musí být pokud možno vyloučeny otevřené odpadové kanálky; jsou-li však nezbytné, musí být mělké, aby byly snadno čistitelné a dezinfikovatelné.

Výrobní prostory musí být účinně větrány a musí být vybaveny vzduchotechnikou (včetně regulace teploty a kde je třeba, i regulace vlhkosti vzduchu a filtrace) odpovídající povaze zpracovávaných přípravků, prováděným operacím a vnějšímu prostředí.

V případech, kdy vzniká prach, například během vzorkování, vážení, míchání a během zpracovatelských operací nebo při balení suchých přípravků, musí být přijata zvláštní opatření, aby se zabránilo křížové kontaminaci a usnadnilo čistění.

Prostory kontroly jakosti musí být zpravidla odděleny od výrobních prostor. Laboratoře pro kontrolu biologických a mikrobiologických materiálů a radioizotopů musí být také vzájemně odděleny. Ve výrobních prostorech však mohou být prováděny průběžné výrobní kontroly za předpokladu, že nepředstavují pro přípravky žádné riziko.

Prostory kontroly jakosti musí být navrženy tak, aby odpovídaly operacím, jež se v nich mají provádět. Musí být k dispozici dostatek místa, aby během zkoušek nemohlo dojít k záměnám a křížové kontaminaci. Musí být zajištěny dostatečné prostory ke skladování vzorků a záznamů. V případě potřeby musí být rovněž k dispozici oddělené místnosti k ochraně citlivých přístrojů před otřesy, elektrickými rušivými vlivy, vlhkostí nebo jakýmkoliv jiným stavem, který by mohl mít nepříznivý vliv na jejich fungování.

V prostorech kontroly jakosti, kde se manipuluje s nebezpečnými látkami, jako jsou biologické vzorky, musí být přijata zvláštní opatření.

Skladové prostory musí mít dostatečnou kapacitu, aby v nich mohly být přehledně uloženy různé kategorie materiálů a přípravků, včetně přípravků v karanténě a propuštěných, zamítnutých, vrácených nebo stažených přípravků.

Rampy, na nichž se materiály a přípravky přejímají a připravují k odvozu, je musí chránit před vlivem povětrnostních podmínek. Prostory pro příjem musí být navrženy a vybaveny tak, aby bylo možné v případě potřeby obaly došlých materiálů před jejich uložením očistit.

Materiály nebo přípravky, které představují specifické riziko, se musí skladovat v bezpečných a chráněných prostorech.

Je-li karanténní status zajištěn skladováním v oddělených prostorech, musí být tyto prostory jasně označeny a přístup do nich mohou mít pouze oprávnění pracovníci. Jakýkoliv systém nahrazující fyzickou karanténu musí zajistit rovnocenné zabezpečení.

Materiály nebo přípravky, které byly zamítnuty, staženy nebo vráceny, se musí skladovat v oddělených prostorech. Probíhá-li vzorkování ve skladových prostorech, musí být prováděno tak, aby se zabránilo kontaminaci nebo křížové kontaminaci.

Místnosti pro odpočinek a občerstvení musí být odděleny od prostor pro výrobu, skladování a kontrolu jakosti. Na toalety nesmí být vstup přímo z prostor pro výrobu, skladování nebo kontrolu jakosti.

Dílny pro údržbáře musí být pokud možno odděleny od výrobních prostor. Jsou-li ve výrobních prostorech uloženy náhradní díly a nářadí, musí být uloženy v místnostech nebo skříňkách k tomu účelu určených.

Zvířata musí být držena v oddělených prostorech s vlastním vchodem a vlastní vzduchotechnikou.

Osvětlení, teplota, vlhkost a výměna vzduchu musí být přiměřené a takové, aby přímo nebo nepřímo nepříznivě neovlivňovaly veterinární léčivé přípravky během jejich výroby a skladování nebo správnou funkci zařízení. Jsou-li vyžadovány zvláštní podmínky (např. teplota, vlhkost), musí být tyto podmínky specifikovány a monitorovány.

V místě výroby musí být uplatněna vhodná opatření pro monitorování klíčových parametrů prostředí.

Zařízení používané při výrobních nebo kontrolních operacích musí být vhodné pro zamýšlený účel a nesmí pro přípravek představovat žádné nebezpečí. Části výrobního zařízení, které přicházejí do kontaktu s přípravkem, nesmí mít nežádoucí reaktivní, aditivní, adsorbční nebo absorpční vlastnosti, které by mohly ovlivnit jakost přípravku.

Zařízení, které má zásadní význam pro jakost přípravků, musí podléhat náležité kvalifikaci.

Váhy a měřidla musí mít přiměřený rozsah a preciznost, aby byla zajištěna přesnost vážení.

Zařízení musí být provozováno a udržováno tak, aby se minimalizovalo riziko chyby a zabránilo se kontaminaci, křížové kontaminaci a obecně jakémukoli nepříznivému vlivu na jakost přípravku.

Zařízení musí být kalibrováno a podrobováno inspekcím nebo kontrolám ve stanovených intervalech, aby bylo zajištěno jeho náležité fungování. V případě systémů řízených počítačem musí kontroly zahrnovat hodnocení schopnosti systému zajistit integritu dat. O těchto kontrolách musí být vedeny náležité záznamy. Další požadavky týkající se používání systémů řízených počítačem jsou stanoveny v příloze IV.

Zařízení musí být náležitě vyčistěno, aby se zabránilo riziku kontaminace přípravků. Postupy čistění nebo dekontaminace musí být podrobně popsány písemně, aby bylo zajištěno, že se čisticí zařízení nestane zdrojem kontaminace. Zařízení smí být uloženo pouze v čistém a suchém stavu.

Umístění a instalace zařízení musí být takové, aby se minimalizovalo riziko chyb nebo kontaminace. Obecně platí, že zařízení, včetně laboratorního zařízení, nesmí být přemísťováno mezi vysoce rizikovými prostory. Je-li zařízení přemísťováno mezi vysoce rizikovými prostory, musí se uplatnit vhodná opatření, aby se zabránilo riziku křížové kontaminace. V příslušném případě se rovněž musí přehodnotit stav kvalifikace přemístěného zařízení.

Trvale instalovaná potrubí musí být zřetelně označena, aby bylo jasné, jaké médium je jimi vedeno, a v příslušném případě i směr jeho toku.

Rozvody vody pro farmaceutické použití a, je-li to nezbytné, vody další kvality musí být sanitovány podle písemných postupů, v nichž jsou stanoveny akční limity pro mikrobiální kontaminaci a opatření, která mají být přijata.

Vadná zařízení musí být z prostor pro výrobu a kontrolu jakosti odstraněna nebo, pokud to není možné, musí být alespoň zřetelně označena jako vadná.

Prostory a zařízení používané při výrobě veterinárních léčivých přípravků, včetně médií a systémů, musí být odpovídajícím způsobem kvalifikovány, aby byly přiměřené zamýšleným operacím. Kvalifikace musí být prováděna v souladu s požadavky stanovenými v příloze V.

Rozhodnutí o rozsahu a šíři kvalifikace musí vycházet ze zdokumentovaného posouzení rizik.

Před zahájením výroby nového typu veterinárního léčivého přípravku v prostorech, které již byly kvalifikovány, musí výrobce posoudit, zda je s ohledem na specifická rizika a charakteristiky nového výrobního procesu nebo nového přípravku nutná rekvalifikace.

Prostory a zařízení musí být v odpovídajících intervalech opětovně hodnoceny, aby se potvrdilo, že jsou neustále vhodné pro zamýšlené operace.

Musí být zaveden a udržován systém dokumentace, který je přiměřený k dosažení cílů farmaceutického systému jakosti.

Systém dokumentace musí uceleně zahrnovat pokyny a specifikace a další dokumentaci s významem pro farmaceutický systém jakosti a musí zajistit, aby se uchovávaly záznamy o činnostech, které mohou přímo nebo nepřímo ovlivnit jakost veterinárních léčivých přípravků.

Obsah dokumentů musí být jednoznačný a musí být průběžně aktualizován.

Dokumentace může být vedena v různých formách a požadavky stanovené v této kapitole jsou použitelné bez ohledu na formu. Pokud se používají elektronické systémy, systémy fotografických médií, videonahrávací systémy nebo jiné systémy zpracování dat, musí být příslušné systémy nejprve validovány, aby se zajistilo, že tyto systémy jsou vhodné k náležitému ukládání dat během požadované doby uchovávání.

Specifikace a pokyny musí být přehledně uspořádány a jasně formulovány.

Specifikace pro materiály používané při výrobě veterinárních léčivých přípravků a konečného přípravku i pokyny pro výrobu musí být přiměřené k zajištění souladu s registrací a s požadovanou úrovní jakosti. Řádně zdokumentováno musí být zejména následující:

a) specifikace pro léčivé látky a jiné látky používané při výrobě veterinárního léčivého přípravku a pro vnitřní obalové materiály, mimo jiné:popis použitých léčivých látek nebo jiných látek, včetně veškerých relevantních informací potřebných k tomu, aby se zabránilo riziku chyby (např. použití interních kódů), a identifikace schváleného dodavatele (schválených dodavatelů). Je-li to relevantní, uvede se odkaz na lékopisnou monografii, kvalitativní a kvantitativní požadavky a v příslušném případě kritéria přijatelnosti, pokyny pro vzorkování a zkoušení, v příslušném případě, podmínky skladování a v příslušném případě zvláštní opatření pro manipulaci, maximální doba skladování;

b) specifikace pro meziprodukty a nerozplněné přípravky, včetně kritérií pro propouštění a maximální doby skladování, musí být vytvořeny pro kritické kroky a v případě, že jsou tyto produkty a přípravky nakupovány nebo odesílány;

c) specifikace pro konečné přípravky, zejména:název nebo identifikace přípravku a v příslušném případě referenční kód, popis lékové formy a obalu, pokyny pro vzorkování a zkoušení, kvalitativní a kvantitativní požadavky s limity přijatelnosti, podmínky skladování a v příslušném případě zvláštní opatření pro manipulaci, doba použitelnosti;

d) pokyny pro výrobu (včetně popisu hlavního zařízení, které bude použito) a průběžné výrobní kontroly, mimo jiné:název přípravku s referenčním kódem přípravku, který má vazbu na jeho specifikaci, popis lékové formy, síly přípravku a velikosti šarže, seznam všech materiálů, které budou použity, a příslušné množství každého z nich, údaj o očekávaném konečném výtěžku s přijatelnými limity a v příslušném případě o relevantních dílčích výtěžcích, údaj o pracovišti, kde by měl příslušný krok proběhnout, a o základním zařízení, které bude použito, uvedení metod, které budou použity pro přípravu kritického zařízení, nebo odkaz na ně (např. čistění, montáž, kalibrace, sterilizace), podrobné postupy, které je třeba dodržet (např. ověření, zda zařízení a pracovní stanice byly vyčištěny od předchozích přípravků, kontroly materiálů, předúprava, pořadí přidávání materiálů, kritické parametry procesu, jako je čas, teplota atd.), pokyny pro průběžné výrobní kontroly, včetně jejich limitů, je-li to vyžadováno, požadavky pro skladování nerozplněných přípravků, včetně obalu, způsobu značení a v příslušném případě i zvláštní podmínky skladování, veškerá zvláštní opatření, která se musí dodržet;

e) pokyny pro balení pro každý veterinární léčivý přípravek a každou jeho velikost, mimo jiné:název přípravku, včetně čísla šarže nerozplněného přípravku a konečného přípravku, popis lékové formy a v příslušném případě síly, velikost balení vyjádřená počtem kusů, hmotností nebo objemem přípravku v konečném obalu, úplný seznam všech požadovaných obalových materiálů, včetně jejich množství, velikostí a druhů, s uvedením kódu nebo referenčního čísla vztahujícího se ke specifikaci každého obalového materiálu, příslušné pokyny s uvedením zařízení, které bude použito, a příslušná opatření, včetně potřeby pečlivého prověření prostoru a zařízení, aby před začátkem operací byla ověřena čistota linky, podrobnosti průběžných výrobních kontrol s pokyny pro odběr vzorků a limity přijatelnosti.

Dokumenty obsahující specifikace a pokyny, včetně jejich změn, musí být schváleny, podepsány a datovány oprávněnými osobami a musí být určeno datum jejich platnosti. Musí být přijaty kroky zajišťující, že bude použita pouze aktuální verze dokumentu.

popis použitých léčivých látek nebo jiných látek, včetně veškerých relevantních informací potřebných k tomu, aby se zabránilo riziku chyby (např. použití interních kódů), a identifikace schváleného dodavatele (schválených dodavatelů). Je-li to relevantní, uvede se odkaz na lékopisnou monografii,

název nebo identifikace přípravku a v příslušném případě referenční kód,

název přípravku s referenčním kódem přípravku, který má vazbu na jeho specifikaci,

název přípravku, včetně čísla šarže nerozplněného přípravku a konečného přípravku,

kvalitativní a kvantitativní požadavky a v příslušném případě kritéria přijatelnosti,

popis lékové formy a obalu,

popis lékové formy, síly přípravku a velikosti šarže,

popis lékové formy a v příslušném případě síly,

pokyny pro vzorkování a zkoušení, v příslušném případě,

pokyny pro vzorkování a zkoušení,

seznam všech materiálů, které budou použity, a příslušné množství každého z nich,

velikost balení vyjádřená počtem kusů, hmotností nebo objemem přípravku v konečném obalu,

podmínky skladování a v příslušném případě zvláštní opatření pro manipulaci,

kvalitativní a kvantitativní požadavky s limity přijatelnosti,

údaj o očekávaném konečném výtěžku s přijatelnými limity a v příslušném případě o relevantních dílčích výtěžcích,

úplný seznam všech požadovaných obalových materiálů, včetně jejich množství, velikostí a druhů, s uvedením kódu nebo referenčního čísla vztahujícího se ke specifikaci každého obalového materiálu,

maximální doba skladování;

podmínky skladování a v příslušném případě zvláštní opatření pro manipulaci,

údaj o pracovišti, kde by měl příslušný krok proběhnout, a o základním zařízení, které bude použito,

příslušné pokyny s uvedením zařízení, které bude použito, a příslušná opatření, včetně potřeby pečlivého prověření prostoru a zařízení, aby před začátkem operací byla ověřena čistota linky,

doba použitelnosti;

uvedení metod, které budou použity pro přípravu kritického zařízení, nebo odkaz na ně (např. čistění, montáž, kalibrace, sterilizace),

podrobnosti průběžných výrobních kontrol s pokyny pro odběr vzorků a limity přijatelnosti.

podrobné postupy, které je třeba dodržet (např. ověření, zda zařízení a pracovní stanice byly vyčištěny od předchozích přípravků, kontroly materiálů, předúprava, pořadí přidávání materiálů, kritické parametry procesu, jako je čas, teplota atd.),

pokyny pro průběžné výrobní kontroly, včetně jejich limitů,

je-li to vyžadováno, požadavky pro skladování nerozplněných přípravků, včetně obalu, způsobu značení a v příslušném případě i zvláštní podmínky skladování,

veškerá zvláštní opatření, která se musí dodržet;

Musí být vedeny náležité záznamy, aby bylo možné dohledat celou historii šarže. Musí být zdokumentovány alespoň tyto údaje:

a) záznamy o příjmu každé dodávky materiálů použitých při výrobě veterinárních léčivých přípravků, včetně nerozplněných přípravků, meziproduktů a obalových materiálů. Záznamy o příjmu musí obsahovat:název materiálu uvedený na dodacím listu a na obalu a případné vnitropodnikové označení nebo interní kód, jméno dodavatele a výrobce, číslo šarže nebo referenční číslo dodavatele, celkové množství a počet přijímaných obalů, datum příjmu, číslo šarže přidělené po příjmu, jakékoli další údaje;

b) záznam o výrobě šarže, který musí obsahovat tyto informace:název přípravku a číslo šarže, data a časy zahájení výroby, významných stupňů zpracování a dokončení výroby, číslo šarže nebo analytické kontrolní číslo a skutečně navážené množství každého použitého materiálu, identifikaci (např. pomocí iniciál nebo jiného vhodného systému) operátorů provádějících jednotlivé významné kroky a v příslušném případě osoby, která tyto operace kontrolovala, záznam o provedených průběžných výrobních kontrolách a iniciály operátora, který je provedl, podrobnosti o provedených výrobních operacích a uvedení hlavního zařízení, které bylo použito, výtěžky přípravku získané v relevantních stupních zpracování, poznámky o případných problémech nebo neobvyklých událostech, které by mohly mít vliv na jakost přípravku, včetně relevantních podrobností, s podepsaným schválením jakékoliv odchylky od pokynů pro výrobu, schválení záznamu o výrobě šarže osobou odpovědnou za výrobní operace. Pokud je validovaný proces kontinuálně monitorován a řízen, může být záznam o šarži omezen na automaticky generované zprávy se souhrny shody a zprávami o odchylkách nebo výsledcích mimo specifikaci;

c) záznam o balení šarže, který musí obsahovat tyto informace:název přípravku a číslo šarže, data a časy balicích operací, identifikaci (např. pomocí iniciál nebo jiného vhodného systému) operátorů provádějících jednotlivé významné kroky a v příslušném případě osoby, která tyto operace kontrolovala, záznamy o kontrolách souladu s pokyny pro balení, včetně výsledků průběžných výrobních kontrol, podrobnosti o provedených balicích operacích a uvedení hlavního zařízení a balicích linek, které byly použity, pokud je to možné, vzorky potištěných obalových materiálů, které byly použity, včetně označení čísla šarže, data exspirace a dalších dotiskovaných údajů, poznámky o případných problémech nebo neobvyklých událostech, které by mohly mít vliv na jakost přípravku, včetně podrobností, s podepsaným schválením jakékoliv odchylky od pokynů pro balení, množství a referenční číslo nebo identifikace všech potištěných obalových materiálů a nerozplněných přípravků vyexpedovaných, použitých, zlikvidovaných nebo vrácených do skladu a množství získaného přípravku pro provedení odpovídající bilance. Pokud jsou zavedeny elektronické kontroly, lze tyto informace vynechat, schválení záznamu o balení šarže osobou odpovědnou za balicí operace.

Záznamy se musí provádět nebo vyplňovat vždy při provedení příslušné činnosti a takovým způsobem, aby se daly dohledat všechny činnosti, které jsou při výrobě veterinárních léčivých přípravků důležité.

Pro hlavní nebo kritické analytické zkoušky, výrobní zařízení a prostory, kde se přípravek zpracovává, musí být vedeny deníky. Do nich se musí chronologicky zaznamenávat v příslušném případě použití prostor, zařízení nebo metody, kalibrace, údržby, čistění nebo opravy, včetně dat a identifikace osob, které tyto činnosti prováděly.

Příslušné záznamy tvoří základ pro posouzení vhodnosti pro certifikaci a propuštění konkrétní šarže.

název materiálu uvedený na dodacím listu a na obalu a případné vnitropodnikové označení nebo interní kód,

název přípravku a číslo šarže,

název přípravku a číslo šarže,

jméno dodavatele a výrobce,

data a časy zahájení výroby, významných stupňů zpracování a dokončení výroby,

data a časy balicích operací,

číslo šarže nebo referenční číslo dodavatele,

číslo šarže nebo analytické kontrolní číslo a skutečně navážené množství každého použitého materiálu,

identifikaci (např. pomocí iniciál nebo jiného vhodného systému) operátorů provádějících jednotlivé významné kroky a v příslušném případě osoby, která tyto operace kontrolovala,

celkové množství a počet přijímaných obalů,

identifikaci (např. pomocí iniciál nebo jiného vhodného systému) operátorů provádějících jednotlivé významné kroky a v příslušném případě osoby, která tyto operace kontrolovala,

záznamy o kontrolách souladu s pokyny pro balení, včetně výsledků průběžných výrobních kontrol,

datum příjmu,

záznam o provedených průběžných výrobních kontrolách a iniciály operátora, který je provedl,

podrobnosti o provedených balicích operacích a uvedení hlavního zařízení a balicích linek, které byly použity,

číslo šarže přidělené po příjmu,

podrobnosti o provedených výrobních operacích a uvedení hlavního zařízení, které bylo použito,

pokud je to možné, vzorky potištěných obalových materiálů, které byly použity, včetně označení čísla šarže, data exspirace a dalších dotiskovaných údajů,

jakékoli další údaje;

výtěžky přípravku získané v relevantních stupních zpracování,

poznámky o případných problémech nebo neobvyklých událostech, které by mohly mít vliv na jakost přípravku, včetně podrobností, s podepsaným schválením jakékoliv odchylky od pokynů pro balení,

poznámky o případných problémech nebo neobvyklých událostech, které by mohly mít vliv na jakost přípravku, včetně relevantních podrobností, s podepsaným schválením jakékoliv odchylky od pokynů pro výrobu,

množství a referenční číslo nebo identifikace všech potištěných obalových materiálů a nerozplněných přípravků vyexpedovaných, použitých, zlikvidovaných nebo vrácených do skladu a množství získaného přípravku pro provedení odpovídající bilance. Pokud jsou zavedeny elektronické kontroly, lze tyto informace vynechat,

schválení záznamu o výrobě šarže osobou odpovědnou za výrobní operace.

schválení záznamu o balení šarže osobou odpovědnou za balicí operace.

Politiky a postupy uplatňované na ochranu jakosti přípravku musí být řádně zdokumentovány, mimo jiné:

a) školení;

b) validace výrobního procesu a příslušných analytických metod;

c) kvalifikace prostor a zařízení (včetně médií a systémů);

d) postupy nebo pokyny pro manipulaci s materiály a přípravky;

e) postupy propouštění a zamítání materiálů a přípravků;

f) čisticí postupy a jejich validace, které musí být v souladu s požadavky stanovenými v příloze V;

g) postupy týkající se kontroly jakosti;

h) údržba a kalibrace zařízení;

i) monitoring prostředí;

j) prošetřování odchylek a neshod;

k) postupy pro vyřizování s jakostí souvisejících případů reklamací a stahování nebo vracení přípravků;

l) postupy pro nakládání se změnami výrobního procesu (systém řízení změn);

m) interní audity a audity dodavatelů a subdodavatelů;

n) transfer technologie, je-li to relevantní.

Pro hlavní výrobní a zkušební zařízení musí být k dispozici jasné provozní postupy.

Pro každé místo výroby podílející se na výrobě veterinárních léčivých přípravků musí být vypracován základní dokument o místě výroby obsahující obecný popis prostor, činností prováděných v daném místě výroby a zavedeného systému jakosti. Vzorová šablona je uvedena v příloze VI.

Dokumentace šarže musí být uchovávána jeden rok po uplynutí data exspirace šarže, ke které se vztahuje, nebo alespoň pět let po certifikaci šarže kvalifikovanou osobou, podle toho, které období je delší.

Kritická dokumentace, která dokládá informace v registrační dokumentaci, musí být uchovávána po dobu platnosti registrace, včetně relevantních primárních dat, jako jsou data vztahující se k validaci nebo stabilitě. Lze považovat za přijatelné určitou dokumentaci skartovat, například primární data, jež jsou podkladem validačních nebo stabilitních zpráv, pokud jsou tato data nahrazena úplným souborem nových dat. Zdůvodnění takového postupu musí být dokumentováno a musí brát v úvahu požadavky na uchovávání dokumentace šarže. V případě dat z validace procesů musí být průvodní primární data uchovávána alespoň tak dlouho jako záznamy všech šarží, které byly propuštěny na základě této validace.

Doba uchovávání dalších typů dokumentů musí záviset na činnosti, kterou daná dokumentace dokládá.

Musí být zavedena vhodná opatření k zajištění integrity dat od okamžiku, kdy jsou data vytvořena, a po celou příslušnou dobu jejich uchovávání, včetně:

a) zavedení opatření na ochranu dat před náhodnou ztrátou nebo poškozením, a sice vhodnými metodami, jako je duplicita nebo zálohování a přenos do jiného systému uchovávání;

b) zavedení opatření na ochranu dat před jejich neoprávněným pozměněním nebo nepovolenou manipulací s nimi. V případě systémů řízených počítačem musí být zavedeny vhodné kontroly omezující přístup na oprávněné osoby, jako je používání klíčů, přístupových karet, osobních kódů s hesly, biometrie nebo omezený přístup k výpočetní technice a oblasti ukládání dat. Typ bezpečnostních kontrol závisí na kritičnosti systému řízeného počítačem;

c) zavedení opatření k zajištění správnosti, úplnosti, dostupnosti a čitelnosti dokumentů po celou dobu jejich uchovávání. Ručně psané záznamy musí být psány zřetelně, čitelně a nesmazatelným způsobem.

Zavedená opatření musí být úměrná rizikům a kritičnosti dat.

Vydávání, revize, nahrazování a rušení všech dokumentů musí být kontrolováno vedením záznamů o všech revizích (historie revizí).

Provede-li se změna záznamu v dokumentu, musí být doplněna datem a podpisem. Změna se musí provést tak, aby původní údaj zůstal čitelný. V příslušném případě se musí zaznamenat důvod změny.

Výrobní operace (včetně balicích operací) a kontroly musí probíhat ve shodě s jednoznačně vymezenými postupy navrženými tak, aby byla zajištěna jakost přípravku a soulad s požadavky stanovenými v příslušném povolení k výrobě a registraci.

Výrobní kroky, které by mohly ovlivnit jakost nebo reprodukovatelnost výroby, včetně jejich závažných změn, musí být validovány. Výrobní procesy musí být v pravidelně revalidovány, aby se zajistilo, že stále zaručují dosahování požadovaných výsledků. Validace procesů musí splňovat požadavky stanovené v příloze V.

Výrobní postupy musí být řádně zdokumentovány a pravidelně přezkoumávány a musí být podle potřeby vylepšovány. Před provedením jakýchkoli změn se musí zvážit účinky změn výrobního procesu na jakost konečného přípravku a ve vztahu k potřebě zajistit konzistentní výrobu. Před získáním relevantního schválení od příslušných orgánů nesmí být provedena žádná změna specifikací a procesů popsaných v dokumentaci, jež je podkladem registrace, s výjimkou změn, které nevyžadují posouzení, v souladu s článkem 61 nařízení (EU) 2019/6.

Musí být k dispozici přiměřené a dostatečné zdroje pro průběžné výrobní kontroly.

Je třeba se pokud možno vyhnout jakékoli odchylce od pokynů nebo postupů. Dojde-li k odchylce, musí být tato odchylka písemně schválena odpovědnou osobou po posouzení jejího vlivu na jakost, bezpečnost a účinnost, v příslušném případě za účasti kvalifikované osoby. Odchylky musí být prošetřeny s cílem určit základní příčinu a v příslušném případě provést nápravná a preventivní opatření.

Výrobce musí držiteli rozhodnutí o registraci oznámit veškerá omezení výrobních operací, která mohou vést k abnormálnímu snížení dodávek veterinárního léčivého přípravku.

Manipulace s materiály a přípravky, včetně aspektů souvisejících s jejich přejímkou, karanténou, vzorkováním, skladováním, značením a balením, musí probíhat podle písemných postupů nebo pokynů a kde je to potřebné, musí být pořízen zápis.

Všechny došlé materiály musí být zkontrolovány, aby se zajistilo, že zásilka odpovídá objednávce.

Obaly musí být v případě potřeby očistěny. Poškození obalů a jakýkoli jiný problém (např. důkaz o manipulaci s plombou nebo důkaz o porušení obalu), který by mohl nepříznivě ovlivnit jakost materiálu, se musí prošetřit, musí se o tom pořídit zápis a musí to být ohlášeno oddělení odpovědnému za kontrolu jakosti.

Podmínky přepravy nerozplněných přípravků, meziproduktů a vzorků musí být ověřeny, aby bylo zajištěno splnění všech stanovených podmínek.

Došlé materiály musí být ihned po jejich přijetí uvedeny do fyzické nebo administrativní karantény, která trvá do doby, než po ověření souladu s příslušnými specifikacemi odpovědná osoba povolí jejich propuštění. Pokud je jedna dodávka materiálu složena z různých šarží, posuzuje se každá šarže pro účely vzorkování, zkoušení a propuštění samostatně.

Všechny materiály musí být skladovány za vhodných podmínek, aby byla zajištěna jakost, a přehledně, aby se umožnilo oddělení šarží (fyzické nebo elektronické) a obrat zásob.

Obaly musí být náležitě označeny, včetně:

a) stanoveného názvu přípravku a v příslušném případě odkazu na interní kód;

b) čísla šarže přiděleného při příjmu;

c) v příslušném případě stavu obsahu (např. v karanténě, ve zkoušení, propuštěn, zamítnut);

d) v příslušném případě data exspirace, po němž bude nutné nové přezkoušení.

Používají-li se systémy skladování plně řízené počítačem, nemusí být všechny údaje požadované v písmenech a) až d) uvedeny na štítku v čitelné podobě.

Po celou dobu výrobního procesu musí být všechny materiály, obaly s nerozplněnými přípravky, hlavní položky zařízení a v příslušném případě používané místnosti označeny nebo jinak identifikovány s uvedením zpracovávaného přípravku nebo materiálu, jeho síly (v příslušném případě) a čísla šarže. V příslušném případě se v tomto označení uvede rovněž stupeň výroby.

Při manipulaci se suchými materiály nebo přípravky musí být přijata zvláštní opatření, aby se zabránilo vzniku a šíření prachu, zejména u vysoce účinných nebo senzibilizujících materiálů.

U dodavatelů materiálů používaných při výrobě veterinárního léčivého přípravku musí být ověřena jejich způsobilost a musí být schválení. V případě kritických materiálů se vyžaduje kvalifikace dodavatelů. Úroveň dohledu musí být úměrná rizikům, která jednotlivé materiály představují.

Požadavky na jakost (specifikace) materiálů používaných při výrobě veterinárních léčivých přípravků musí být odsouhlaseny s dodavatelem a zdokumentovány.

Soulad s požadavky stanovenými v registraci se musí ověřit pomocí náležitého zkoušení. Požadovaná úroveň dohledu a dalšího zkoušení musí být úměrná rizikům. Strategie zkoušení musí být odůvodněná a musí být provedena alespoň kontrola totožnosti každé šarže prostřednictvím zkoušek provedených na vzorcích odebraných ze všech obalů. Odběr vzorků pouze z části obalů je přijatelný pouze tehdy, jsou-li zavedeny validované postupy založené na zásadách řízení rizik pro jakost, které zajišťují správné značení obalů, a jsou-li řešena potenciální rizika pro jakost, například prostřednictvím kvalifikace dodavatele.

Ve vhodných intervalech založených na riziku se musí provádět kompletní analýza léčivých látek a dalších kritických materiálů a výsledky se musí porovnávat s analytickým certifikátem výrobce nebo dodavatele, aby se ověřila spolehlivost tohoto certifikátu. Zkoušení může být zajištěno externě. Pokud byl při tomto zkoušení zjištěn rozpor, musí být provedeno šetření a přijata vhodná opatření. Přijatelnost analytických certifikátů výrobce nebo dodavatele materiálu musí být pozastavena, dokud tato opatření nejsou splněna.

Před zredukováním rozsahu vnitropodnikového zkoušení se vyžadují dostatečné zkušenosti s příslušným dodavatelem nebo výrobcem léčivých látek zahrnující posouzení předcházejících obdržených šarží a historii shody. Za relevantní faktor se rovněž považuje jakákoliv významná změna ve výrobních nebo zkušebních postupech léčivých látek.

U výrobců a distributorů léčivých látek se musí ve vhodných intervalech v závislosti na riziku provádět audity, aby se potvrdilo, že dodržují správnou výrobní praxi, správnou distribuční praxi a poskytnuté specifikace. Zvláštní pozornost se musí věnovat možnosti křížové kontaminace ostatními materiály v místě výroby. Nedostatky musí být jasně identifikovány a v příslušném případě musí být provedena nápravná a preventivní opatření.

V prostorech a na zařízeních určených k výrobě veterinárních léčivých přípravků obvykle nesmí probíhat výroba produktů, které nejsou léčivými přípravky, s výjimkou případů, kdy jsou účinným způsobem uplatňována opatření k zabránění křížové kontaminace. Zejména v prostorech používaných pro výrobu nebo skladování veterinárních léčivých přípravků nesmí probíhat výroba nebo skladování chemických látek používaných v biocidech a přípravcích na ochranu rostlin, s výjimkou případů, kdy se stejná látka a její třída rovněž používají pro výrobu veterinárních léčivých přípravků.

Pokud jsou veterinární léčivé přípravky vyráběny v prostorech sdílených s produkty, které nejsou léčivými přípravky, musí být v těchto prostorech zavedena správná výrobní praxe pro léčivé přípravky.

Operace s různými přípravky se nesmí provádět současně nebo následně ve stejné místnosti, s výjimkou případů, kdy neexistuje riziko záměny nebo křížové kontaminace.

Před zahájením jakékoli výrobní operace musí být přijata opatření k zajištění toho, aby pracovní prostor a zařízení byly čisté a nevyskytovaly se v nich jakékoliv materiály, přípravky, zbytky přípravků nebo dokumenty, které nejsou potřebné pro stávající operaci. Musí se zabránit záměně materiálů.

V každém stupni výroby musí být přípravky a materiály chráněny před mikrobiální a jinou kontaminací. Riziko křížové kontaminace se posuzuje s ohledem na vlastnosti přípravku a výrobní proces. Musí být posouzeno riziko náhodné křížové kontaminace vycházející z nekontrolovaného uvolňování prachu, plynů, par, aerosolů, genetického materiálu nebo organismů z léčivých látek, ostatních materiálů ve výrobě, z reziduí na zařízení a z oblečení operátorů.

Musí se zavést opatření za účelem prevence křížové kontaminace určená na základě zásad řízení rizik pro jakost. Opatření, která lze za účelem prevence křížové kontaminace zvážit, zahrnují:

a) vyhrazení celého místa výroby nebo oddělených výrobních prostor kampaňovitě (oddělením v čase) následované čisticím postupem s validovanou účinností;

b) použití oddělených prostor;

c) použití uzavřených systémů pro zpracování a pro přenos materiálu nebo přípravku;

d) použití propustí a tlakových kaskád, aby se zabránilo šíření možných polétavých kontaminantů v daném prostoru;

e) použití fyzických bariérových systémů, včetně izolátorů, jako ochranných opatření;

f) vyhrazení konkrétního zařízení nebo jeho určitých částí (např. filtrů) pro daný typ přípravku se specifickým rizikovým profilem;

g) použití jednorázových technologií;

h) provádění validovaných postupů čistění nebo dekontaminace přizpůsobených specifickým vlastnostem přípravku a výrobního procesu. Nezbytné postupy čistění nebo dekontaminace, včetně jejich četnosti, se stanoví na základě posouzení rizik;

i) další vhodná organizační opatření, jako je ponechávání určených ochranných oděvů uvnitř prostor, kde jsou zpracovávány přípravky s vysokým rizikem kontaminace, provádění vhodných opatření pro nakládání s odpady, kontaminovanou oplachovou vodou a znečištěným oblečením nebo omezení pohybu pracovníků.

Kontrolní strategie se musí zabývat všemi možnými riziky, včetně opatření na úrovni prostor, zařízení a pracovníků, kontrol materiálů používaných při výrobě, provádění účinných sterilizačních a sanitačních postupů a odpovídajících monitorovacích systémů. Všechna použitá opatření musí zajistit, aby přípravky vyrobené v místě výroby nebyly kontaminovány. Nelze výhradně spoléhat na žádný závěrečný proces nebo zkoušky konečného přípravku.

Účinnost prováděných opatření se musí pravidelně přezkoumávat podle stanovených postupů. Toto posouzení musí v případě potřeby vést k provedení nápravných a preventivních opatření.

Na každém balicím pracovišti nebo lince musí být viditelně umístěn název a číslo šarže zpracovávaného přípravku.

Obaly, do nichž se má přípravek plnit, musí být před rozplňováním čisté. Značení štítky musí následovat co nejrychleji po rozplnění a uzavření. Není-li to možné, musí se postupovat vhodným způsobem, aby nemohlo dojít k záměnám nebo k nalepení nesprávných štítků.

Musí být zkontrolována a zaznamenána správnost potiskovacích operací (například čísla kódů, data exspirace). Natištěné a vyražené údaje na obalech musí být výrazné a odolné vůči vyblednutí nebo vymazání.

Musí se kontrolovat správná funkce elektronických čtecích zařízení pro kontrolu kódů, zařízení k odpočítávání štítků nebo podobných zařízení.

Musí být zavedena vhodná opatření, aby nemohlo dojít k záměně, například řezané štítky a jiné volné potištěné materiály musí být uchovávány a přenášeny v samostatných uzavřených obalech. Zvláštní pozornost musí být věnována používání nařezaných štítků a dotiskování údajů mimo linku. Aby nemohlo dojít k záměnám, dává se běžně přednost štítkům odvíjeným z role před nařezanými štítky.

V průběhu balicích operací se u přípravku musí provádět tyto kontroly:

a) celkový vzhled hotových balení;

b) úplnost hotových balení;

c) rozplňování správného přípravku do správných obalů;

d) správnost dotiskovaných údajů;

e) správná funkce linkových monitorů.

Vzorky odebrané z balicí linky se již nesmí vracet.

Dojde-li při provádění bilance k významnému nebo neobvyklému rozdílu mezi množstvím nerozplněného přípravku a obalových materiálů a počtem vyrobených jednotek, musí se příčina prověřit a objasnit před propuštěním přípravku.

Zastaralé nebo neplatné vnitřní obalové materiály nebo potištěné obalové materiály se musí zlikvidovat a o likvidaci se musí pořídit zápis. Vracejí-li se do skladu potištěné materiály neoznačené kódem šarže, musí být dodržen zdokumentovaný postup.

Zamítnuté materiály musí být zřetelně označeny a musí být uloženy odděleně na vymezeném místě s omezeným přístupem. Musí být buď vráceny dodavateli, nebo v příslušném případě opětovně zpracovány či zlikvidovány. Výše uvedené postupy musí být schváleny a zaznamenány oprávněnými pracovníky.

Opětovné zpracování zamítnutých materiálů je přípustné pouze výjimečně a pouze za předpokladu, že nebude mít vliv na jakost konečného přípravku a že budou splněny specifikace stanovené v registraci. Obnova materiálů odpovídajících požadovaným specifikacím z jiné šarže je možná pouze po vyhodnocení rizik, včetně případného vlivu na dobu použitelnosti. Musí být vedeny záznamy.

Oddělení kontroly jakosti musí posoudit, zda u konečného přípravku, který byl opětovně zpracován, nebo do něhož byl použit opětovně zpracovaný materiál, není potřebné zařadit další zkoušky.

Vrácené přípravky, které nebyly pod kontrolou výrobce, musí být zlikvidovány, s výjimkou případu, kdy oddělení kontroly jakosti potvrdí jejich jakost. Při uvedeném posouzení se musí vzít v úvahu povaha přípravku, jeho stav a historie, zvláštní podmínky skladování a čas, který uplynul od jeho expedice. Vzniknou-li o jakosti přípravku jakékoliv pochybnosti, nesmí být znovu propuštěn k expedici nebo k užívání. Výše uvedené postupy musí být zaznamenány.

Používání ionizujícího záření při výrobě veterinárních léčivých přípravků musí splňovat doplňkové požadavky stanovené v příloze VII.

Musí být zřízeno a udržováno oddělení kontroly jakosti nezávislé na ostatních odděleních.

Oddělení kontroly jakosti musí mít k dispozici přiměřené zdroje, včetně pracovníků, prostor a zařízení, aby bylo zajištěno účinné provádění kontroly jakosti s ohledem na povahu a rozsah výrobních operací.

Oddělení kontroly jakosti zajišťuje, aby byly prováděny příslušné zkoušky a aby materiály nebyly uvolněny k použití a přípravky nebyly propuštěny k prodeji nebo dodávce dříve, než je jejich jakost posouzena jako vyhovující. Oddělení kontroly jakosti odpovídá přinejmenším za:

a) stanovování, validaci a zavádění postupů kontroly jakosti;

b) v příslušném případě dohled nad kontrolou referenčních a retenčních vzorků materiálů a přípravků;

c) zajišťování správného značení obalových jednotek materiálů a přípravků;

d) zajišťování sledování stability přípravků;

e) spolupráci při šetření reklamací jakosti přípravku.

Všechny činnosti uvedené v prvním pododstavci písm. a) až e) musí být prováděny podle písemných postupů a, pokud je to nezbytné, zaznamenávány.

Vedoucí pracovník odpovědný za kontrolu jakosti musí dohlížet na všechny postupy kontroly jakosti. Zejména odpovídá za tyto úkoly:

a) schvalování specifikací, pokynů pro odběr vzorků, zkušebních metod a jiných postupů souvisejících s kontrolou jakosti;

b) zajištění provedení potřebných zkoušek a vyhodnocení souvisejících záznamů;

c) zajišťování provádění příslušných validací;

d) schvalování nebo zamítání materiálů používaných při výrobě, meziproduktů, nerozplněných přípravků a konečných přípravků;

e) zajišťování kvalifikace a údržby prostor a zařízení používaných pro kontrolu jakosti;

f) schvalování a monitorování případného externího zkoušení.

Pracovníci podílející se na kontrole jakosti musí mít přístup do výrobních prostor a ke všem dokumentům, které jsou potřebné pro posouzení kontroly jakosti, včetně:

a) specifikací;

b) postupů popisujících vzorkování a zkoušení;

c) zkušebních protokolů a analytických certifikátů;

d) postupů kalibrace a kvalifikace přístrojů a údržby zařízení a příslušných záznamů;

e) v příslušném případě záznamů o validacích zkušebních metod;

f) dat z monitoringu prostředí pro vzduch, vodu a jiná média, je-li to požadováno;

g) postupů pro šetření výsledků mimo limit specifikace a mimo trend.

Příslušná data o kontrole jakosti, jako jsou výsledky zkoušek, výtěžky a data o prostředí, se musí posuzovat způsobem umožňujícím hodnocení trendu. V případě výsledků mimo limit specifikace nebo významných atypických trendů se musí posoudit jejich možný vliv na šarže na trhu. Pokud se na základě uvedeného posouzení dospěje k závěru, že jakost veterinárního léčivého přípravku uvedeného na trh může být ovlivněna nebo že lze očekávat nedostatek dodávek, musí být uvědomeny příslušné orgány.

Před propuštěním konečného veterinárního léčivého přípravku do prodeje nebo distribuce musí být provedena kontrola jakosti. Uvedená kontrola musí zahrnovat všechny relevantní faktory, včetně výrobních podmínek, výsledků zkoušek v průběhu výrobního procesu, přezkoumání výrobní (včetně obalové) dokumentace, souladu se specifikacemi konečného přípravku a prohlídky hotového konečného balení.

Činnosti v oblasti kontroly jakosti lze zajišťovat externě za předpokladu, že jsou dodrženy požadavky stanovené v článku 43. Pokud jsou zkoušky materiálů použitých při výrobě veterinárních léčivých přípravků zadávány externě, musí výrobce sám nebo prostřednictvím třetí strany provést audity s cílem zajistit soulad s příslušnými požadavky na správnou výrobní praxi a poskytnutými specifikacemi nebo metodami.

Musí být vypracován plán vzorkování, který zohlední rizika pro jakost veterinárního léčivého přípravku a vezme v potaz různé materiály používané ve výrobním procesu i různé stupně výroby.

Vzorky musí být reprezentativní pro šarži materiálů nebo přípravků, z níž jsou odebírány. Odběr vzorků musí probíhat podle písemných postupů, které popisují alespoň:

a) množství vzorku, které se má odebrat;

b) zařízení a nádoby, které mají být použity;

c) opatření, která se musí dodržet, aby se zabránilo kontaminaci;

d) další opatření, která se musí dodržet, zejména v případě sterilních nebo škodlivých materiálů;

e) podmínky uchovávání odebraných vzorků;

f) návod k čistění použitého zařízení.

Pracovníci odpovědní za odběr vzorků musí absolvovat školení v těchto oblastech:

a) techniky a zařízení pro odběr vzorků;

b) rizika křížové kontaminace;

c) opatření, která mají být přijata s ohledem na nestabilní nebo sterilní látky;

d) nutnost zaznamenat jakékoli neočekávané nebo neobvyklé okolnosti;

e) další aspekty týkající se provádění postupů vzorkování.

Vzorkovnice musí být označeny štítkem udávajícím obsah, číslo šarže, datum odběru vzorků a identifikaci obalových jednotek, ze kterých byly vzorky odebrány. Jsou-li vzorkovnice příliš malé, lze zvážit použití čárových kódů nebo jiných prostředků umožňujících přístup k těmto informacím.

Se vzorkovnicemi musí být nakládáno a musí být skladovány tak, aby se minimalizovalo riziko záměny nebo znehodnocení jejich obsahu. Podmínky uchovávání musí být v souladu s registrací.

Vzorky musí být uchovávány k dispozici příslušným orgánům po tato období:

a) referenční vzorky a/nebo retenční vzorky každé šarže konečného přípravku musí být uchovávány alespoň po dobu jednoho roku po uplynutí data exspirace. Referenční vzorek musí být uložen ve svém konečném vnitřním obalu.Nicméně v případě přípravků v baleních o velkém objemu, kde není proveditelné uchovávat vzorky z každé šarže v jejich konečném obalu, musí výrobce zajistit, aby byl uchován dostatečný počet reprezentativních vzorků každé šarže a aby nádoba použitá ke skladování byla ze stejného materiálu jako vnitřní obal, v němž je přípravek uváděn na trh;

b) referenční vzorky materiálů použitých při výrobě veterinárních léčivých přípravků kromě rozpouštědel, plynů nebo vody musí být uchovávány alespoň po dobu dvou let od propuštění přípravku. Tuto lhůtu lze zkrátit, pokud je stabilita materiálu, jak je uvedeno v příslušné specifikaci, kratší;

c) vzorky obalových materiálů musí být uchovávány po dobu použitelnosti dotčeného konečného přípravku. Za tímto účelem je rovněž přijatelné uchovávat jako součásti referenčních a/nebo retenčních vzorků potištěné materiály.

U konečných přípravků lze referenční a retenční vzorky považovat za vzájemně zaměnitelné.

Referenční vzorky musí být dostatečně velké tomu, aby bylo možné provést minimálně dvě kompletní analytické kontroly šarže v souladu s registrací.

Pokud držitel rozhodnutí o registraci není subjektem odpovědným za propouštění šarží nebo pokud za výrobu nebo propouštění šarží odpovídá několik míst, musí být odpovědnost za odběr a uchovávání referenčních a retenčních vzorků stanovena písemně.

Musí být zajištěna schopnost provádět příslušné zkoušky po celou dobu použitelnosti veterinárního léčivého přípravku.

Musí být provedeny zkoušky, aby se zajistilo, že každá šarže konečného přípravku splňuje příslušné specifikace a je v souladu s registrací. Zkoušky musí být prováděny ve vhodných stupních výroby, aby se prověřily podmínky, které jsou důležité pro jakost přípravku. Zkušební metody musí být validovány.

O provedených zkouškách musí být vedeny tyto záznamy:

a) název materiálu nebo přípravku a v příslušném případě léková forma;

b) číslo šarže a v příslušném případě výrobce nebo dodavatele;

c) odkazy na příslušné specifikace a postupy zkoušení;

d) výsledky zkoušek, včetně pozorování a výpočtů, a odkazy na veškeré analytické certifikáty;

e) data zkoušení;

f) identifikace osob, které zkoušky provedly;

g) identifikace osob, které zkoušky a případně výpočty ověřily;

h) jednoznačný výrok o schválení nebo zamítnutí (nebo jiné rozhodnutí o stavu) s uvedením data a s podpisem odpovědné osoby;

i) odkaz na použité zařízení.

Referenční standardy musí být vhodné pro zamýšlený účel. Musí být zdokumentován stav jejich kvalifikace nebo certifikace. Pokud existují, musí být jako primární referenční standardy přednostně používány lékopisné referenční standardy z oficiálně uznaného zdroje; jinak to musí být řádně zdůvodněno. Použití sekundárních standardů musí být zdokumentováno a musí být prokázána jejich návaznost na primární standardy. Lékopisné materiály musí být používány pro účel popsaný v příslušné monografii, pokud relevantní příslušný orgán neschválil jiné použití.

Materiály používané pro zkoušky kontroly jakosti, jako jsou zkoumadla, živné půdy, skleněné nádobí a referenční standardy, musí být vhodné kvality a musí být používány v souladu s návodem výrobce; jinak to musí být odborně zdůvodněno. U zkoumadel a živných půd musí být na štítku uvedeno datum jejich exspirace a podmínky jejich uchovávání. V případě potřeby se při přejímce nebo před použitím zváží ověření nebo zkouška totožnosti.

Zvířata používaná při zkoušení složek, materiálů nebo přípravků musí být, je-li to třeba, před použitím ponechána v karanténě. Musí být chována a kontrolována tak, aby bylo zajištěno, že budou způsobilá pro zamýšlené použití. Kromě toho musí být identifikována a musí se vést záznamy o jejich používání.

Použité mikrobiologické půdy a kmeny musí být dekontaminovány podle standardního postupu a likvidovány způsobem zabraňujícím křížové kontaminaci.

Po udělení registrace se musí zavést program s cílem ověřit, zda veterinární léčivý přípravek za příslušných podmínek pro uchovávání uvedených v registraci a v obalu, v němž se má prodávat, po celou dobu doby použitelnosti i nadále splňuje specifikace (dále jen průběžný program stability).

Průběžný program stability musí být popsán v písemném protokolu, v němž musí být mimo jiné uveden počet šarží, zkušební metody, které budou použity, kritéria přijatelnosti a zkušební intervaly. Metodika v průběžném programu stability se může lišit od přístupu použitého k získání dat o stabilitě předložených v žádosti o registraci (např. různá četnost zkoušek) za předpokladu, že je odůvodněná.

Průběžné studie stability se musí obvykle provádět na konečném přípravku tak, jak byl propuštěn výrobcem, není-li řádně zdůvodněn jiný přístup. Pokud jsou meziprodukty nebo nerozplněné přípravky uchovávány po delší období, zváží se, zda by do průběžného programu stability neměly být zahrnuty šarže, které byly vyrobeny z materiálů uchovávaných po delší období. Studie stability u rekonstituovaného přípravku nemusí být v rámci průběžného programu stability prováděny.

Počet šarží a četnost zkoušek musí být dostatečné pro provedení analýzy trendů a musí se zohlednit rizika, jako jsou významné změny ve výrobě nebo významné odchylky, přepracování nebo opětovné zpracování. Do průběžného programu stability se musí zahrnout minimálně jedna šarže za rok od každé síly a od každého typu obalu, s výjimkou případů, kde v daném roce nebyla vyrobena žádná šarže nebo je jinak zdůvodněna odlišná četnost. Četnost zkoušek lze upravit zejména v případech, kdy průběžné sledování stability vyžaduje zkoušení za použití zvířat a nejsou k dispozici žádné vhodné alternativní techniky. Přístupy bracketing a matrixing lze uplatnit, pokud jsou v protokolu odborně zdůvodněny.

Výsledky průběžných studií stability musí být pravidelně přezkoumávány a musí být k dispozici klíčovým pracovníkům, zejména kvalifikované osobě. Musí být uchováváno shrnutí všech vytvořených dat.

Před transferem zkušební metody musí transferující místo ověřit, že zkušební metoda je v souladu s registrací a příslušnými regulačními požadavky.

Transfer zkušebních metod z jedné laboratoře (transferující laboratoř) do druhé laboratoře (přijímající laboratoř) musí být popsán v podrobném protokolu.

Protokol o transferu musí mimo jiné obsahovat tyto prvky:

a) identifikaci zkoušení, které má být prováděno, a příslušných zkušebních metod, které budou transferovány;

b) identifikaci požadavků na specifické školení;

c) identifikaci standardů a zkoušených vzorků;

d) identifikaci zvláštních podmínek přepravy a uchovávání zkoušených položek;

e) kritéria přijatelnosti.

Odchylky od protokolu musí být prošetřeny před uzavřením procesu technického transferu. Zpráva o technickém transferu musí zdokumentovat srovnání výsledků procesu a musí případně identifikovat oblasti vyžadující další revalidaci zkušební metody.

Každé místo výroby veterinárních léčivých přípravků v Unii musí mít alespoň jednu kvalifikovanou osobu.

Za účelem splnění povinnosti stanovené v čl. 97 odst. 6 nařízení (EU) 2019/6 musí kvalifikovaná osoba ověřit alespoň tyto aspekty:

a) zdroj a specifikace materiálů používaných při výrobě veterinárních léčivých přípravků a obalových materiálů jsou v souladu s registrací;

b) léčivé látky byly vyrobeny v souladu se správnou výrobní praxí a distribuovány v souladu se správnou distribuční praxí;

c) v příslušných případech je virová a mikrobiální bezpečnost a status TSE (přenosné spongiformní encefalopatie) všech materiálů použitých při výrobě v souladu s registrací;

d) všechny výrobní kroky, včetně kontrol a zkoušek, byly provedeny v souladu s registrací a v místě výroby schváleném v této registraci a v souladu se správnou výrobní praxí;

e) byly provedeny všechny požadované průběžné výrobní kontroly a další kontroly, včetně monitoringu prostředí, a existují o nich náležité záznamy;

f) data ze zkoušek kontroly jakosti konečného přípravku prokazují soulad s příslušnými specifikacemi nebo v příslušném případě s programem zkoušení pro propouštění v reálném čase;

g) průběžná data o stabilitě nadále podporují certifikaci;

h) byl vyhodnocen dopad veškerých odchylek od výrobního procesu nebo zkoušení a uskutečnily se veškeré doplňující kontroly a zkoušky;

i) byl vyhodnocen dopad veškerých změn výrobního procesu nebo zkoušení a uskutečnily se veškeré doplňující kontroly a zkoušky;

j) audity míst výroby a míst podílejících se na výrobě nebo zkoušení léčivých látek podporují certifikaci šarže;

k) jsou zavedena opatření týkající se provádění externě zajišťované výroby nebo zkoušení, jak je stanoveno v ujednáních o subdodávkách;

l) byla dokončena veškerá šetření týkající se záležitostí, které mohou mít vliv na jakost certifikované šarže, a to v míře dostatečné pro podporu certifikace šarže;

m) program vnitřních inspekcí je aktivní.

Kvalifikovaná osoba, která nese odpovědnost za zajištění toho, aby byla provedena ověření uvedená v prvním pododstavci, může těmito úkoly pověřit příslušně vyškolené pracovníky nebo třetí strany.

Kvalifikovaná osoba musí mít přístup k veškeré dokumentaci týkající se kroků, za něž přebírá odpovědnost, včetně podrobností o registraci nezbytných k posouzení toho, zda byly splněny příslušné požadavky, a příslušných dat o celém výrobním procesu veterinárního léčivého přípravku, včetně případných dovozních činností.

Pokud se na posouzení jedné šarže veterinárního léčivého přípravku podílí více než jedna kvalifikovaná osoba, musí být jasně písemně stanoveno rozdělení odpovědnosti mezi nimi, včetně podrobností o odpovědnosti za posouzení případných odchylek.

Kvalifikovaná osoba může vycházet z auditů provedených třetími stranami, které potvrzují soulad se správnou výrobní praxí v konkrétních místech výroby. V takových případech se použijí požadavky stanovené v článku 43. Kvalifikovaná osoba musí mít přístup k veškeré dokumentaci, která je relevantní pro přezkum výsledku auditu.

Pro schválení zprávy z auditu musí kvalifikovaná osoba vzít v úvahu:

a) zda zpráva o auditu zohledňuje obecné požadavky na správnou výrobní praxi, jako je například systém řízení jakosti a postupy pro výrobu a kontrolu jakosti vztahující se k dodávanému přípravku, s dostatečnou mírou podrobnosti, aby bylo možné dospět k závěru, že příslušné činnosti, jichž se audit týká, jsou v souladu s registrací a správnou výrobní praxí;

b) v případě externě zajišťovaných činností, zda byl ověřen soulad s registrací a se správnou výrobní praxí.

Šarže veterinárních léčivých přípravků mohou být propuštěny k prodeji nebo dodávce na trh pouze poté, co kvalifikovaná osoba – prostřednictvím zprávy o kontrole – potvrdí, že každá šarže veterinárního léčivého přípravku byla vyrobena a zkoušena v souladu s požadavky registrace a správné výrobní praxe. Certifikaci může provádět pouze kvalifikovaná osoba výrobce popsaného v registraci. Vzor certifikátu o propuštění šarže je uveden v příloze VIII.

Kvalifikovaná osoba může vycházet ze zkoušení pro propouštění v reálném čase nebo z parametrického propouštění pouze tehdy, jsou-li splněny podmínky a požadavky stanovené v příloze IX.

Doklad o certifikaci uvedené v odstavci 1 zaznamená kvalifikovaná osoba v registru nebo v rovnocenném dokumentu stanoveném k tomuto účelu. Registr nebo rovnocenný dokument musí být průběžně aktualizován a musí být nadále k dispozici příslušnému orgánu jeden rok po uplynutí data exspirace šarže, ke které se vztahuje, nebo alespoň pět let po certifikaci šarže kvalifikovanou osobou, podle toho, které období je delší.

Kvalifikovaná osoba, která provádí certifikaci šarže veterinárního léčivého přípravku, může převzít plnou odpovědnost za všechny fáze výroby šarže nebo může tuto odpovědnost sdílet s jinými kvalifikovanými osobami, které potvrdily soulad konkrétních kroků při výrobě a kontrole šarže.

Provádí-li místo výroby pouze operace částečné výroby, musí kvalifikovaná osoba v tomto místě přinejmenším potvrdit, že operace prováděné v tomto místě výroby byly provedeny v souladu se správnou výrobní praxí a podmínkami písemné dohody, v níž jsou podrobně popsány operace, za něž je místo výroby odpovědné. Částečná výroba smí probíhat pouze v místě výroby schváleném v souladu s registrací. Vzor konfirmace částečné výroby je uveden v příloze VIII.

Pokud různé šarže konečného přípravku pocházejí z téže šarže nerozplněného přípravku, může být certifikace různých šarží konečného přípravku založena na zkoušení kontroly jakosti předtím certifikované šarže za předpokladu, že je to odůvodněno na základě zásad řízení rizik pro jakost. Kvalifikovaná osoba musí ověřit alespoň tyto prvky:

a) byly splněny příslušné požadavky, jimiž se řídí uchovávání nerozplněného přípravku před balením;

b) šarže konečného přípravku byla uchovávána a případně přepravována souladu s požadovanými podmínkami;

c) zásilka zůstala zabezpečená a neexistuje žádný důkaz jejího porušení během uchovávání a přepravy;

d) byla stanovena identifikace přípravku;

e) zkoušené vzorky jsou reprezentativní pro všechny šarže konečného přípravku vyrobené z šarže nerozplněného přípravku.

Pokud kvalifikovaná osoba certifikuje šarži veterinárního léčivého přípravku v souladu s odstavcem 1, přidělí této šarži propouštěcí status prostřednictvím formálního a jednoznačného oznámení místu výroby, které přípravek propouští.

Dokud šarži nebude přidělen propouštěcí status uvedený v odstavci 6, musí zůstat v místě výroby nebo musí být přepravována v karanténě na jiné místo výroby, které bylo k tomuto účelu schváleno. Musí se zavést bezpečnostní opatření, jimiž se zajistí, že necertifikované šarže nebudou propuštěny. Tato bezpečnostní opatření mohou být fyzické povahy (uplatnění segregace a značení) nebo elektronické povahy (používání validovaných systémů řízených počítačem). Když dochází k přesunu necertifikovaných šarží z jednoho schváleného místa výroby do druhého, musí se zachovat bezpečnostní opatření bránící předčasnému propuštění.

Za účelem splnění povinnosti stanovené v čl. 97 odst. 7 nařízení (EU) 2019/6 smí certifikace kvalifikovanou osobou proběhnout až po fyzickém dovozu. Místo fyzického dovozu a místo kvalifikované osoby odpovědné za certifikaci/konfirmaci musí být povoleno v souladu s čl. 88 odst. 1 nařízení (EU) 2019/6.

Odběr vzorků dováženého přípravku musí být pro danou šarži plně reprezentativní. Vzorky požadované pro zkoušení dovážené šarže i referenční a/nebo retenční vzorky mohou být odebrány buď po dodání do Unie, nebo je lze odebrat v místě výroby ve třetí zemi v souladu se zdokumentovaným postupem. Odpovědnosti ve vztahu k odběru vzorků se musí být vymezit v písemné dohodě uzavřené mezi místy výroby. Veškeré vzorky odebrané mimo Unii se musí přepravovat za přepravních podmínek odpovídajících šarži, kterou reprezentují.

V případě, že se odběr vzorků uskutečňuje v místě výroby ve třetí zemi, musí být zdokumentovaný postup uvedený v odstavci 2 odůvodněn v souladu se zásadami řízení rizik pro jakost a musí zahrnovat alespoň tyto prvky:

a) audity výrobních činností, včetně odběru vzorků, v místě výroby ve třetí zemi a hodnocení následných přepravních kroků šarže i vzorků, s cílem zajistit, aby vzorky byly pro dováženou šarži reprezentativní;

b) komplexní analýzu podporující závěr, že vzorky odebrané ve třetí zemi jsou pro šarži po dovozu reprezentativní, která musí obsahovat alespoň následující:popis postupu odběru vzorků, popis přepravních podmínek vzorku a dovážené šarže; veškeré rozdíly se musí zdůvodnit, srovnávací analýzu vzorků odebraných ve třetí zemi a vzorků odebraných po dovozu. Případy nesrovnalostí nebo odklonu od trendů musí být zdokumentovány a prošetřeny, zohlednění časového intervalu mezi odběrem vzorků a dovozem šarže a vytvoření dat podporujících příslušné stanovené limity;

c) musí se provádět náhodná periodická analýza vzorků odebraných po dovozu na podporu trvalé spolehlivosti vzorků odebraných ve třetí zemi;

d) před certifikací každé šarže musí být zkontrolovány podmínky uchovávání a přepravy konečného přípravku a vzorků;

e) dokumentace šarže dodaná místem výroby ve třetí zemi musí být ve formátu a jazyce, který je pro dovozce srozumitelný;

f) v místě výroby odpovědném za certifikaci musí být k dispozici ke kontrole příslušná objednávková a dodací dokumentace;

g) jsou-li šarže rozděleny a dílčí množství dovážena odděleně, musí být ověřena a zdokumentována bilance množství. Veškeré nesrovnalosti se musí prošetřit na odpovědnost kvalifikované osoby odpovědné za certifikaci šarže;

h) místo výroby odpovědné za certifikaci musí zajistit, aby byl zaveden průběžný program stability a aby byly odebírány referenční a retenční vzorky. Průběžný program stability může být prováděn v místě výroby ve třetí zemi.

Místo výroby odpovědné za certifikaci musí výrobce ze třetí země kvalifikovat a provádět pravidelné monitorování, a to i prostřednictvím auditů na místě, aby byl zajištěn soulad se správnou výrobní praxí a registrací.

popis postupu odběru vzorků,

popis přepravních podmínek vzorku a dovážené šarže; veškeré rozdíly se musí zdůvodnit,

srovnávací analýzu vzorků odebraných ve třetí zemi a vzorků odebraných po dovozu. Případy nesrovnalostí nebo odklonu od trendů musí být zdokumentovány a prošetřeny,

zohlednění časového intervalu mezi odběrem vzorků a dovozem šarže a vytvoření dat podporujících příslušné stanovené limity;

Kvalifikovaná osoba místa výroby, které provádí pouze přebalovací operace, musí certifikovat, že přebalení bylo provedeno v souladu s příslušnými požadavky na správnou výrobní praxi.

Dojde-li k neplánované odchylce týkající se výrobního procesu nebo analytických kontrolních metod, může kvalifikovaná osoba potvrdit shodu nebo certifikovat šarži, pouze pokud jsou splněny tyto podmínky:

a) byly dodrženy specifikace léčivých látek, pomocných látek, obalových materiálů a konečného přípravku;

b) bylo provedeno důkladné posouzení dopadu odchylky, které umožňuje dospět k závěru, že nemá negativní vliv na jakost, bezpečnost nebo účinnost přípravku;

c) v příslušném případě byla vyhodnocena potřeba zařadit dotčenou šarži / dotčené šarže do průběžného programu stability.

Externí zajišťování operací vztahujících se k výrobě nebo kontrole veterinárních léčivých přípravků musí probíhat na základě písemné smlouvy, v níž jsou jednoznačně stanoveny odpovědnosti obou stran.

Výrobce (dále jen objednatel) musí posoudit vhodnost dodavatele (dále jen příjemce smlouvy) pro provádění externě zajišťovaných činností.

Objednatel musí zajistit, aby byly příjemci smlouvy předány odpovídající informace pro provedení externě zajišťovaných činností a aby si byl příjemce smlouvy vědom veškerých problémů spojených s přípravkem nebo prací, které by mohly představovat nebezpečí pro prostory, zařízení, pracovníky, ostatní materiály či ostatní přípravky.

Smlouva musí zahrnovat ještě tyto další aspekty:

a) příjemce smlouvy musí dodržovat správnou výrobní praxi;

b) příjemce smlouvy musí objednateli a příslušným orgánům v souvislosti s externě zajišťovanými činnostmi umožnit provedení auditů nebo kontrol;

c) veškeré záznamy týkající se externě zajišťovaných činností a referenční vzorky se buď musí předat objednateli, nebo k nim objednateli musí být poskytnut přístup;

d) příjemce smlouvy nesmí předávat třetí straně žádnou práci, která mu byla v rámci smlouvy svěřena, bez předchozího písemného souhlasu objednatele.

Objednatel musí záznamy a výsledky související s externě zajišťovanými činnostmi přezkoumávat a vyhodnocovat a v případě potřeby musí přijmout příslušná opatření.

Musí být zaveden systém, který zajistí, aby všechny reklamace související s jakostí, přijaté ústně nebo písemně, byly zaznamenány a důkladně prošetřeny a aby byla provedena náležitá opatření, včetně případného stažení veterinárních léčivých přípravků.

Pracovníci odpovědní za vyřizování reklamací souvisejících s jakostí a šetření závad v jakosti musí být nezávislí na marketingových a prodejních odděleních, není-li odůvodněno jinak. Pokud se daného šetření neúčastní kvalifikovaná osoba, která se podílela na certifikaci dotčených šarží, musí o tom být včas informována.

Musí být vypracovány provozní postupy popisující kroky, které mají být přijaty po přijetí reklamace související s jakostí. Tyto provozní postupy musí zahrnout alespoň následující:

a) určení rozsahu závady v jakosti;

b) posouzení rizik představovaných závadou v jakosti;

c) identifikaci možných základních příčin závady v jakosti nebo, pokud základní příčinu nelze zjistit, nejpravděpodobnější důvod;

d) potřebu vhodných opatření k minimalizaci rizik;

e) potřebu nápravných nebo preventivních opatření;

f) posouzení dopadu, který by mohlo mít stahování veterinárního léčivého přípravku na jeho dostupnost;

g) interní a externí komunikace, které mají být uskutečněny.

V případech, že jsou reklamace související s jakostí a podezření na závady v jakosti vyřizovány centrálně v rámci organizace, musí být zdokumentovány úlohy a odpovědnosti jednotlivých zúčastněných stran.

Pokud veterinární léčivý přípravek vyrábí subjekt, který není držitelem rozhodnutí o registraci, musí se písemně stanovit úloha a odpovědnosti výrobce, držitele rozhodnutí o registraci a jakýchkoliv dalších relevantních třetích stran.

V případě, že byla objevena závada v jakosti určité šarže nebo existuje podezření na takovou závadu, musí být zvážena potřeba kontroly i jiných šarží nebo v některých případech i jiných přípravků, aby se určilo, zda nejsou také ovlivněny. Musí být vyšetřeny šarže, které mohou obsahovat část závadné šarže nebo závadné složky.

Vyšetření závady v jakosti musí zahrnovat přezkoumání předešlých hlášení o závadách v jakosti nebo jiných relevantních informací naznačujících specifické nebo opakující se problémy.

Prioritou při vyšetřování je zajistit, aby byla přijata vhodná opatření k minimalizaci rizik. Všechna přijatá rozhodnutí a opatření musí odpovídat úrovni rizika a musí být zdokumentována. Účinnost provedených nápravných a preventivních opatření musí být sledována.

Závady v jakosti musí být včas hlášeny držiteli rozhodnutí o registraci. V případě potvrzené závady v jakosti, která by mohla vyústit ve stahování přípravku nebo v mimořádné omezení dodávek, musí být informovány rovněž příslušné orgány. Neplánované odchylky popsané v článku 42 nemusí být hlášeny.

Opatření k řešení závad v jakosti musí být úměrná rizikům a prioritou musí být ochrana léčených zvířat a bezpečnost uživatelů. Je-li to možné, musí být opatření, která mají být přijata, předem projednána s dotčenými příslušnými orgány.

Musí být stanoveny postupy pro stahování přípravků, včetně způsobu, jakým má být stahování zahájeno, kdo má být v případě stahování informován (včetně příslušných orgánů) a jak má být se staženým materiálem nakládáno. Musí být jasně stanovena úloha a úkoly výrobce a držitele rozhodnutí o registraci, pokud jde o zahájení a organizaci stahování.

Musí být zajištěno, aby operace stahování bylo možné zahájit okamžitě a kdykoli. V některých případech může být nutné zahájit stahování přípravků dříve, než je zjištěna základní příčina a plný rozsah závady v jakosti, aby byla zajištěna ochrana zdraví spotřebitelů nebo zdraví zvířat.

Účinnost postupu stahování musí být pravidelně hodnocena, včetně situací v rámci pracovní doby i mimo pracovní dobu. Musí být zváženo provedení zkušebního stahování a výsledek tohoto hodnocení musí být zdokumentován.

Stažené přípravky musí být označeny a uskladněny odděleně na bezpečném místě až do rozhodnutí o jejich dalším osudu. O průběhu stahování musí být až do jeho dokončení vedeny záznamy a musí být vypracována závěrečná zpráva, včetně bilance množství dotčených přípravků nebo šarží, které bylo dodáno na trh, a množství, které se podařilo vrátit zpět.

Pokud nejsou nutná urychlená opatření na ochranu zdraví spotřebitelů nebo zvířat, musí být před zahájením stahování informovány všechny dotčené příslušné orgány. Příslušné orgány musí být rovněž informovány v případech, kdy stažení závadné šarže není navrhováno, protože datum exspirace šarže již uplynulo.

Kromě stahování mohou být při řízení rizik představovaných závadami v jakosti zvážena další opatření ke snížení rizik, např. předání náležitých informací zdravotnickým pracovníkům. Taková opatření musí být projednána s příslušnými orgány a musí být jimi schválena.

Toto nařízení vstupuje v platnost dvacátým dnem po vyhlášení v Úředním věstníku Evropské unie .

Použije se ode dne 16. července 2026 .

PŘIJALA TOTO NAŘÍZENÍ: